21健谈｜“二次创业”的王印祥：挑战难成药靶点 带原创新药“出海”

2003年，王印祥回国创业，主持完成了被誉为“堪比民生领域的‘两弹一星’”的国家一类新药“盐酸埃克替尼—凯美纳”研发，该药于2011年上市。

2015年，王印祥与几个合作伙伴成立了加科思药业，做针对难成药靶点的创新药的自主研发，这也是让王印祥为之兴奋的研究点。短短几年内，加科思成功登陆港交所。

两次创业不同的是，20年前贝达药业是从me too药物（跟随药物）起家的，在那个年代，各方面条件受限，全国做me too药物创新的公司也是凤毛麟角。但加科思做的是first in class（原创新药），同时也是Global first in class（全球创新），产品也定位在全球市场。

原创新药研发实际是“黑箱操作”过程，整个研发过程基本上是在一个“黑箱”里进行摸索，从化合物的结构到前期的临床前的所有的生物学的验证，包括安全性、配方，尤其是后期的临床开发，都得自己摸着石头过河，完全是无章可循。

王印祥向21世纪经济报道记者表示，创新药难度很大，但中国的时间节点已到，而且必须要做全球创新药。“中国创新药需要做全球的市场，越来越多的中国创新药以对外授权（license out）的形式争取海外市场份额。”

目前，中国向全球大制药公司对外授权金额较大的企业主要有百济神州、信达生物、天境生物、加科思等，其中加科思授权艾伯维的项目，是中国自主研发的小分子抗肿瘤药向海外市场进行专利授权金额最大笔交易之一。

虽然，中国药企license out开始增多，但真正成功出海也并非易事，王印祥向21世纪经济报道记者指出，虽然现在中国生物医药企业“出海”增多，但一个企业是否能够成功“出海”，还面临着很多挑战，如在海外做临床的挑战仍旧很大，研发资金要经得起考验，自身技术也需要有“护城河”等。

挑战“不可成药靶点”

“中国医药创新起步晚，在2015年之前大部分企业在做me too药，所谓的跟踪创新，这些产品基本上绝大部分只有中国的权益没有全球权益。我们在加科思成立的时候就看到了这个趋势，所以确立主要做Global first in class的全球创新的方向。”王印祥向21世纪经济报道记者表示。

王印祥，曾先后在美国耶鲁大学分子生物物理和生物化学从事博士后研究，2003年回国创建浙江贝达药业有限公司北京新药研发中心，任贝达药业总裁兼首席科学家，主持完成了国家一类新药“盐酸埃克替尼—凯美纳”研发，用于肺癌治疗，并于2011年上市，是中国第一个小分子靶向抗癌药，获国家科技进步一等奖，两项国家专利金奖。时任卫生部部长曾赞其“堪比民生领域的‘两弹一星’”。

2015年，加科思成立，开始针对难成药靶点的创新药做自主研发。

 “现在在整个的人类细胞当中容易成药的靶点只占了30%左右，这些靶点在过去上百年当中做得差不多了，现在剩下的70%左右的靶点都是难成药的靶点，越来越难做了，这是我们研发的重点，也很有意义。”王印祥向21世纪经济报道记者表示。

目前，加科思研究管线比较复杂，主要关注与肿瘤密切相关的五大通路当中，包括RAS通路、MYC通路、RB通路、I/O通路、肿瘤代谢通路等，这些通路在过去的半个多世纪当中，尽管做了一些生物学研究有一些成果，但至今还没有成药。目前加科思有基于三个靶点的四个项目在临床阶段，并且在美国的FDA跟中国的NMPA同时申报。

目前加科思进入临床的项目包括SHP2抑制剂（JAB-3068和JAB-3312）、KRAS G12C抑制剂、BET抑制剂。除了已经上临床的，预计还有七个项目会在今年和明年上临床。

JAB-21822是加科思自主研发的小分子抗肿瘤药，将用于治疗KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者。KRAS G12C是加科思围绕RAS肿瘤信号通路的布局之一，迄今为止，全球尚无获批及已上市的KRAS G12C抑制剂。而基于对KRAS G12C的深入理解，加科思将进一步开发KRAS G12D和KRAS G12V两个全球尚无IND申请的靶点。

“KRAS是人类发现的第一个和肿瘤相关的基因，学术界已经发表了八万多篇RAS相关研究论文，然而由于KRAS表面光滑，在过去四十年都未能成药，被视作‘不可成药靶点’。”王印祥进一步介绍说。

与第一次创业不同的是，此次创业之初，加科思就获得明星资本与团队加持。包括晟德大药厂、启明创投、高瓴资本、礼来基金等，从科研、资金等多方面支持着王印祥及其团队向难点挑战。

带着加科思“出海”

“20年前贝达药业是从me too药物起家的，在那个年代，是因为各方面条件受限，但加科思做的是first in class，后者风险更大，回报也更高。那么通过成立加科思这个平台，我们将之前的经验移植过来，开展一些更具创新性的项目，帮助更多的海归科学家创业。”王印祥向21世纪经济报道记者表示。

与此同时，王印祥认为创新药的行业转折点已经出现，快速跟进式（fast follow）创新的红利已经不多，未来十年，行业机遇属于有能力研发面向全球市场的原创新药（first-in-class drug）的企业。

王印祥介绍称，加科思虽然目前没有产品上市，但是可以通过专利的license out，即合作授权给全球大的制药公司，分享全球的市场份额，让他们来做全球市场。“这是我们整个在产品的研发方面的定位，做全球市场的first in class。”

之所以中国生物药企需要瞄准全球市场，启明创投投资合伙人唐艳旻向21世纪经济报道记者分析称，新药研发投入巨大，而中国整个医保池子资金有限，很多创新药做出来后，医保很难覆盖这些较高的费用，所以走向全球市场也是必由之路。

如百济神州泽布替尼，该产品在中国和美国都已经上市了。在中国市场份额占比较高，美国市场份额较低，但2020年两国销售额都是2000万美元。“因为美国有非常完善的商保体系，对于创新药也是非常友好和认可的。”唐艳旻解释称。

 “全球大的制药公司有完善的组织架构，有非常好的商业销售能力。但是就创新能力来说，小的Biotech更灵活。很多大的药厂他们的内部创新都比不过外部合作，所以越来越多的药厂会关注小的Biotech做的早期的一些项目，然后进行合作。”唐艳旻进一步解释称。

对研发阶段的生物科技公司而言，通过自建全球销售网络的形式获得全球市场份额并不容易，与大型药厂合作是更优选择，这一模式已在业界得到验证。根据Cortellis数据库统计，自2019年起，美国FDA批准上市的新药中，超过60%经过授权合作的交易（licensing deal），生物科技公司具有敏捷、快速决策的优势，而大型药企拥有全球化运营经验，双方优势互补，可提高新药研发的成功率。

与此同时，唐艳旻还指出，目前制药行业格局已然发生改变，在2015年之前，外资药企在中国几乎很难找到可以引进的项目，现在几乎每家外企都在中国寻找项目。据咨询机构ChinaBio统计，2020年中国药企和海外药企的跨境交易达到271起，相较2015年增长300%。

加科思药业也正通过这个模式“出海”，以实现其全球化目标。JAB-3068和JAB-3312是加科思自主研发的SHP2抑制剂，也是全球第二个进入临床试验的同类项目。2020年5月底，加科思与艾伯维（AbbVie）达成超过8.55亿美元的战略合作协议，这是中国自主研发的小分子抗肿瘤药向海外市场进行专利授权金额最大的一笔交易之一。

加科思通过对外授权SHP2抑制剂取得4500万美元的首付款，从加科思4月23日公布的2020年年报来看，这一交易让加科思在2020年产生4.86亿元的收入，也成为港股生物科技公司少有的在商业化之前就能产生收入，拥有“造血机制”的公司。

随着项目不断推进，加科思将收到最多8.1亿美元（约52亿元人民币）的里程碑付款。产品上市后，加科思拥有大中华区的全部商业化权益，合作伙伴负责海外市场销售，加科思将收到百分之十几的销售额作为销售提成。高盛在一份研报中预测，加科思SHP2抑制剂的销售额在2030年或达到55亿元人民币。

王印祥向21世纪经济报道记者指出，虽然现在中国生物医药企业出海增多，但一个企业能够出海，在海外做临床的挑战仍旧很大，研发资金要经得起考验，它从科学上来说确实具有很好的成药性。“前期的研究要做得扎实，要经得起反复审查。”

 “像加科思跟艾伯维谈这个项目的时候，大药厂对于项目的前期的尽调要求是非常严的。对我们整个的研发体系，包括数据的管理，方方面面其实都对公司整个的管理水平提出了非常高的要求。”王印祥介绍说。

与此同时，还有专利“护城河”的问题。例如SHP2是一个小分子，专利保护难度很大，临床进度靠前的几家公司，包括加科思、诺华、Revolution等都发了自己的结构专利。

 “诺华结构专利发了五六份，我们发了三四份，Revolution也发了好几份。实际上小分子，特别是变构位点的抑制剂，它的位点实际上是非常窄的。你再改就不work了（无法成药了），要不在这个范围里弄就很容易专利侵犯。”王印祥表示，基于此，在立项的时候需要考虑多方面的问题，如需要做到前三的“新”，而且要有坚实的科学基础。

与此同时，王印祥也强调，即使在与大公司合作时，也要坚持自己做商业化，只有这样市场规模才能真正做大。

王印祥称贝达药业埃克替尼就是在上市后不断做临床试验和扩大适应症做大市场的。“如果交给一个外部商业化团队，这个药的市场规模是做不大的，肿瘤药更是这样。”

 “如埃克替尼2011年上市时，仅批准了针对晚期非小细胞肺癌的二三线治疗这一个适应症，但在药上市以后，我们组建了自己的销售团队，与公司的研发部门、医学部门继续配合，因为新药上市后还有很多研究工作需要进行，例如一线用药方案，是如何？对于无症状脑转移的肺癌病人治疗方案，能不能用这个药呢？这些在新药获批时都没有做过临床试验，而类似的上市后的临床试验，我们大概开了30多个，各种各样的扩大适应症的试验，上市以后有非常多的点需要提供临床的证据来支持。然后每年要搞资料交流会，医生是需要交流的，治疗经验是需要交流的。”王印祥认为，药物的销售尤其是新药，必须靠企业自己投入，否则这个药会在市场上越做越小。

（作者：朱萍 编辑：徐旭）

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