“疟疾”治癌？不新鲜、不成熟、未有定论

抗癌“新疗法”又来了？

在年前中科院举办的SELF格致论道讲坛“粤见未来”主题活动上，中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员陈小平做了一场题为“疟原虫成为抗癌生力军”的演讲，“中国科学家用疟原虫感染可以治愈晚期癌症”在春节期间被刷屏热议。

癌症的话题吸引眼球，“以毒攻毒”治癌症更是能刺激大众神经。

在视频中，陈小平讲述了其团队从发现“疟疾的发病率与肿瘤的死亡率呈显著负相关”的过程。在历经十多年在小鼠身上的研究之后，陈小平称目前在广州医科大学附属第一医院、云南省昆明市第四人民医院（云南昆钢医院）与广州复大肿瘤医院三家开展临床试验。其中广州医科大学是与钟南山院士的团队合作开展。

据陈小平的演讲，目前的试验结果是：“已经有30多例病人接受了治疗，最初的10例观察了一年，5例是有效的，其中2例可能已经被治好：没有肿瘤或者肿瘤死掉了。”

2月8日，钟南山在接受采访时回应称，基于实验室的观察，“四年前，我们通过广东省卫生厅申请做一些临床的观察。”并称目前该项研究仍有很多未知数，尚没有充分的证据和足够数量的案例证实该方法有效，个别案例不足以说明问题。

该项目团队“现在正在想办法提取疟原虫生物介质，不通过自然发生疟疾的方法，而是通过有效的生物介质，激发细胞活性。深入治疗必须是往这个方向走的。”

事实上，利用细菌、寄生虫等病原体来治疗疾病在医学领域并不是一个新鲜的研究方向，而陈小平团队的研究也远远未达到能够成熟应用的阶段。

“‘疟原虫治愈癌症’是个科学猜想，值得研究，逻辑很类似一百多年前的‘科利毒素’。目前参与人数还太少，也没有正式的临床研究论文，所以疗效和副作用都属于未知。”美国杜克大学癌症生物学博士李治中对21世纪经济报道记者表示，“在临床数据发表之前，自媒体向大众宣传‘疟原虫是抗癌神器’是不合适的，用‘治愈’这个词更是严重误导。对新诊断患者，不应该做为治疗的首选方案。对于标准治疗已经失败的患者，可以作为选择之一去了解，但需要降低预期。”

“疟原虫免疫疗法”

陈小平团队所研究的“用疟原虫感染治愈晚期癌症”实际上是一种免疫疗法。

肿瘤免疫疗法不新鲜，是近年来医学领域的大热门，也是抗肿瘤最具前景的研究方向之一。免疫疗法的机制不同于传统药物的治疗逻辑，并不直接杀伤癌细胞，其作用对象是免疫细胞，主要靠激发或调动人体自身的免疫系统，动员免疫细胞抗癌，从而控制和杀伤肿瘤细胞。

2016年美国临床肿瘤学会（ASCO）年度研究进展报告中将免疫治疗评为2015年癌症研究领域的最大进展。

陈小平在演讲中指出，其团队在肺癌、结肠癌、乳腺癌和肝癌的荷瘤小鼠身上接种疟原虫，小鼠生存时间显著延长。

“经历了14年的机理探讨，我们发现疟原虫感染可以非常强烈激活天然免疫细胞NK细胞，可以杀灭一部分肿瘤细胞。在肿瘤细胞死亡后，它释放的抗原跟疟原虫感染同时存在的情况下，激活了T细胞。T细胞是抗病原体和抗癌的主力军，特别是肿瘤内部的T细胞被激活，可以非常有效地杀灭癌细胞。”

一方面，疟原虫的感染可以让人体自身的免疫系统重新识别、杀伤癌细胞，陈小平表示：“疟原虫还使患肿瘤的小鼠肿瘤里的血管几乎消失，也就是说抑制了肿瘤血管生成，切断了肿瘤的血液供应，让肿瘤不能生长，或者让肿瘤细胞饿死。”

利用外源病原体来刺激人体免疫系统攻击癌细胞也并不新鲜。一百多年前一名美国外科医生威廉·科利（William Coley）通过给病人注射链球菌来治疗癌症，被称为“科利毒素”，一些病人得到救治，也有一些患者因为无法控制感染高烧致死。

这也是今天的“疟原虫抗癌”要面临的副作用。

陈小平表示，其团队花了三年多时间进行临床试验的伦理答辩，因为医生一是担心晚期癌症病人无法承受再感染疟原虫，二是疟原虫是否会传染给其他病人。

陈小平通过伦理关的回答是，青蒿素可以将其控制在安全水平内，而广州并没有传播疟疾的按蚊。

除此之外，李治中认为，“疟原虫治疗肿瘤”要想成功，至少还要回答一系列问题，如客观有效率到底是多少？是否有大规模临床试验证明？能否预测什么患者使用“科利毒素”会有效？什么患者无效？不相关的细菌感染，是如何激活人体免疫系统来清除肿瘤的？

从目前公布的资料来看，反复感染疟疾的副反应是不小的。虽然青蒿素短期可以控制感染和发热，但不清楚控制发热后，抗癌效果是否也会打折扣；目前参与试验人数太少，10位随机患者无法形成有效结论；单独使用疟原虫抗癌有效率并不高；有一些动物模型研究，但还没有人体数据。

尚未成熟

根据陈小平团队提供的临床试验患者招募信息显示，患者的主要入选标准包括：年龄18-70岁，男性或女性；经病理组织学和影像学证实的晚期癌症患者，包括但不限于乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌等实体肿瘤（鼻咽癌、淋巴癌、宫颈癌、黑色素瘤除外）等。

广州医科大学附属第一医院的临床实验范围为晚期肺癌；云南省昆明市第四人民医院（云南昆钢医院）的临床实验范围为晚期肝癌、乳腺癌、胃癌等；广州复大肿瘤医院临床实验范围为晚期肺癌、前列腺癌、直肠癌、胃癌等。

根据官网信息，发布该患者招募信息的广州中科蓝华生物科技有限公司，成立于2013年初，由上市公司“蓝盾股份”控股股东投资组建，成立初期与中国科学院广州生物医药与健康研究院（GIBH）合作，其长期目标是开发癌症治疗的新方法、新型疫苗和药物。

目前拥有3家全资子公司：广州蓝锦生物科技有限公司，主要经营癌症的疟原虫免疫疗法，并将成为临床研究的CRO公司；广州蓝亮医药科技有限公司，主要从事新型抗疟药的研发；广州蓝耀医药科技有限公司，主要从事癌症免疫治疗的宣传教育与推广。除了疟原虫免疫疗法，还有“以疟原虫蛋白VAR2CSA为导航系统的CAR-T细胞疗法以及新型抗疟疾药物DQ”等技术。陈小平为其创始人和首席执行官、研究员。

陈小平团队方面称，他们还进一步改造疟原虫并利用疟原虫蛋白开发出一系列新型癌症免疫疗法，“着手开发以疟原虫为载体的新型治疗性癌症疫苗”，“利用疟原虫蛋白作为导航系统开发出全球首款广谱特异的CAR-T细胞”。

目前，免疫治疗的研究热点包括三类，免疫检查点抑制剂、过继细胞免疫疗法和肿瘤疫苗。

免疫检查点抑制剂以目前上市的PD-1抑制剂（Keytruda和Opdivo）、PD-L1抑制剂（Tecentriq）和CTLA4抑制剂（Yervoy）为代表；据Evaluate Pharma预测，2020年全球免疫检查点抑制剂市场规模为350亿美元。

2011年，FDA批准BMS的CTLA-4 单抗（Ipilimumab）上市，用于治疗恶性黑色素瘤。Ipilimumab的上市被认为是免疫治疗的开端，此后免疫疗法的适应症不断扩大，在越来越多癌症类型上获得突破。

肿瘤治疗性疫苗以2010年4月FDA批准全球首个用于治疗前列腺癌的Provenge为代表，也是目前治疗晚期前列腺癌的唯一细胞免疫疗法。2017年1月，中国三胞集团以8.19亿美元收购Valeant旗下生物医药公司Dendreon100%股权，成为Provenge的拥有者。

过继细胞免疫疗法包括嵌合抗原受体修饰（CAR）的T细胞疗法、TCR疗法、TIL疗法等，即时下最为火热的“CAR-T”疗法。

CAR-T在2017年获得了大突破。FDA去年历史性地批准诺华治疗白血病的Kymriah和Kite Pharma治疗淋巴瘤的Yescarta先后上市。

但相较于已经上市的肿瘤免疫疗法，“疟原虫免疫疗法”还不是那么靠谱。

李治中认为，“无论站在流行病学角度，操作方便角度，还是剂量控制角度，都很难想象大规模使用活的疟原虫来治疗肿瘤。即使有青蒿素控制疟原虫，但反复感染疟疾给身体带来的副作用，以及大量使用青蒿素带来耐药变异株也是显著的风险。找到一种不需要疟原虫感染，而直接激活对应的免疫因子的办法，从而以更安全有效的办法来对抗癌症，才是真正有效的方法。”

（编辑：陆宇）

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