CAR-T药物首进亚洲！“网红”免疫疗法的爆发、失败与希望

如果你关心抗癌药，那近五年来对“免疫疗法”这个词一定不会陌生。

近日，日本批准了诺华CAR-T药物Kymriah上市，成为亚洲第一个批准该疗法的国家。Kymriah是免疫疗法的明星，用于治疗白血病。

免疫疗法到底是什么？PD-1/L1和CAR-T是什么？癌症疫苗是什么？疟原虫免疫疗法治癌是什么？“魏则西事件”中的细胞免疫疗法为什么落后？未来免疫疗法还能做哪些事情？

01 横空出世

2018年10月1日，当年度诺贝尔生理学及医学奖公布，获奖者是免疫疗法领域的两位“大牛”：美国的詹姆斯•艾利森（James Allison）与日本的本庶佑（Tasuku Honjo），获奖理由是表彰二位在肿瘤免疫领域（PD-1）做出的贡献。

此前在第一届“复旦-中植科学奖”中，奖项同样颁给这两位免疫学家，表彰二人“在人类肿瘤免疫治疗方面做出的杰出贡献”。

免疫治疗是近年来医学领域的“网红”，也是最具前景的研究方向之一。

2016年美国临床肿瘤学会（ASCO）年度研究进展报告中，将免疫治疗评为2015年癌症研究领域的最大进展。

不同于传统药物的治疗逻辑，免疫疗法并不直接杀伤癌细胞，其作用对象是免疫细胞，主要靠激发或调动人体自身的免疫系统，动员免疫细胞进行抗癌。

打个比方，人体自身的免疫系统其实很强大，本来是可以自动识别癌细胞然后进行攻击的。但癌细胞会很狡猾地伪装自己，以逃过免疫细胞的监控，让免疫系统“踩刹车”。免疫疗法的基本逻辑就是用别的办法让免疫细胞松开刹车，继续识别和攻击癌细胞。

人体免疫系统中主要的“抗癌战士”称为“T细胞”，类似“油门”与“刹车”，被称为“检查点阻断剂”的药物可以松开刹车踩油门，与肿瘤作战。PD-1是其中的关键，作为一种细胞膜蛋白受体，正常情况下其功能是抑制T细胞的激活，这是免疫系统的一种正常的自稳机制。 

但许多肿瘤细胞利用这一点，让“刹车”一直工作，使T细胞功能被抑制，PD-1的抗体则可以阻断这一通路，使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。

目前，免疫治疗的研究热点包括三类，肿瘤疫苗、过继细胞免疫疗法和免疫检查点抑制剂。

肿瘤治疗性疫苗以2010年4月FDA批准的全球首个用于治疗前列腺癌的Provenge为代表，也是目前治疗晚期前列腺癌的唯一细胞免疫疗法。2017年1月，中国三胞集团以8.19亿美元收购Valeant旗下生物医药公司Dendreon100%股权，成为Provenge的拥有者，2016年Provenge利润约1.2亿美元，市盈率为8倍左右。

过继细胞免疫疗法包括嵌合抗原受体修饰（CAR）的T细胞疗法、TCR疗法、TIL疗法等，即近两年最为火热的“CAR-T”疗法。

免疫检查点抑制剂以目前上市的PD-1抑制剂（Keytruda和Opdivo）、PD-L1抑制剂（Tecentriq）和CTLA4抑制剂（Yervoy）为代表；据Evaluate Pharma预测，2020年全球免疫检查点抑制剂市场规模为350亿美元。

2011年，FDA批准BMS的CTLA-4单抗（ipilimumab）上市，用于治疗恶性黑色素瘤，其发明者即为詹姆斯•艾利森教授。他首次发现阻断CTLA-4能够激活免疫系统的T细胞攻击癌细胞，后联合BMS研发成为ipilimumab。

在FDA批准的用于治疗黑色素瘤和肺癌的检查点阻断剂中，Yervoy（ipilumunab）阻断CTLA-4的检查点，另外两个Opdivo和Keytruda的药物则阻断PD-1的检测点，研究表明，许多肿瘤对检查点阻断剂有反应。

詹姆斯•艾利森此前在接受21新健康采访时表示，“现在所谓检查点的阻截技术，已经成为癌症治疗的一个比较新的领域，实际上有很多种不同的分子，都能对癌症起到作用。目前许多医药公司都在临床进行了大量病患治疗和研究，比如BMS和默沙东都有自己的计划，不管是CTLA-4还是PD-1都是我们值得关注的点位。”

PD-1受体由另一位获奖者本庶佑于1992年发现，而PD-L1配体则由中国科学家陈列平教授于1999年发现。 

本庶佑首次发现PD-1是激活T淋巴细胞的诱导基因，其后续研究揭示了PD-1是免疫反应的负调节因子。对PD-1的发现以及相关研究为后续进一步成功发展PD-1抗体奠定了基础，其中包括纳武单抗以及派姆单抗。

本庶佑对PD-1疗效给出了高度肯定，“我们现在几乎已经站在了打开治疗肿瘤的通道大门之前，很快就可以发现能够治疗肿瘤的、类似盘尼西林类的药物。PD-1的发现，跟在传染性疾病或细菌性疾病里面发现了青霉素一样重要。也许在接下来的二十年里，癌症将不再是人类的一个主要死因。”

02 爆发与商业化

日本近日批准了诺华CAR-T药物Kymriah上市，成为亚洲第一个批准该疗法的国家。 

Kymriah是免疫疗法的明星。2017年，FDA历史性地先后批准诺华治疗白血病Kymriah和Kite Pharma治疗淋巴瘤的Yescarta上市，业内称为“CAR-T元年”。

2017年8月30日，FDA官网宣布批准诺华CAR-T细胞疗法正式上市，用于治疗复发性或难治性儿童、青少年（2~25岁）B-细胞急性淋巴细胞白血病（ALL），商品名为Kymriah，诺华定价为47.5万美元/次疗程。

2017年10月18日，FDA再次正式批准Kite Pharma的CAR-T疗法Yescarta上市，用于治疗在接受至少两种其它治疗方案后无响应或复发性的成人大B细胞淋巴瘤患者及特定类型非霍奇金淋巴瘤患者。Kite Pharma将Yescarta在美国上市的定价为37.3万美元。 

3月28日，21新健康记者查阅全球最大的临床试验注册库Clinical Trials.gov数据发现，目前登记在册的PD-1临床试验数为728项，其中美国375个，中国183个；PD-L1的项目为488个，其中美国283个，中国56个；CAR-T临床试验数总共356项，中国有192项，美国112项。

上述数字都比2017年底有了大幅提升，2017年底，登记在册的PD-1临床试验数为451个（美国251个，中国59个），PD-L1为319个（美国197个，中国33个）；CAR-T总共224个，中国以119个超越了美国的70个。

研发进展带来了实实在在的产品转化。

赛诺菲全球研究部负责人刘勇军此前在药明康德健康产业论坛上说，二三十年前，免疫学领域就已经向产业界开启了转化医学和制药的窗口。研发单抗药物、阻断免疫系统的每一个白细胞介素或表面受体比如PD-1等等，都为产业界带来了成功的新药。

2017年，全球免疫疗法大放异彩。我们相继见证了两个CAR-T癌症免疫疗法产品的获批上市；自Yervoy获批治疗黑色素瘤上市后，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂药物在不同的癌症研究和治疗领域频频获得突破；闻风而来的投资和研发管线层出不穷；监管机构似乎也在不断告诉市场：你们负责创新，我们正朝着更加开放和多元的方向迈进。

国内新药研发起步较晚，但在免疫疗法领域，如PD-1、CAR-T大大缩小了与国际一流水平的差距。最近几年里，得益于国家药监局在药品注册方面的改革，科学家们的回国和大量资金的不断进入，改变了创新药研发的生态，同时也改变了国际新药进中国的定价机制，倒逼国际新药大幅降价以赢得中国市场，典型案例为PD-1代表药物Opdivo和Keytruda药都以将近美国一半的价格进入中国。

2017年12月11日，南京传奇生物提交的CAR-T疗法（LCAR-B38M细胞制剂）成为国内首个获得承办受理的临床申请。

一年后的2018年12月17日，国家药品监督管理局（NMPA）批准了国内首个国产PD-1上市。2019年1月7日，君实公布了这个PD-1单抗特瑞普利单抗注射液（拓益）的定价，年费用大概是进口的1/3。

拓益的价格为7200元/240mg（支），合30元/mg，年治疗费用18.72万元。同为黑色素瘤适应症的K药价格为17918元/100mg（支），即179元/mg，年费用大约在60万元。另一获批的进口PD-1O药价格为40mg/10ml：4591元，100mg/10ml：9260元。 

另外，加上药物援助方案，符合赠药条件的患者实际需要负担的药费还要少得多，估计可以低至一年10万以下。 

3月5日，第二家国产PD-1抑制剂公布了价格：信达生物的PD-1信迪利单抗注射液在中国地区的售价为7838元/100mg，是进口产品“K”药（帕博利珠单抗）同等规格的四折左右，也低于同规格的“O”药价格。加上援助项目，患者每个月的治疗费用约1.39万，年治疗费用为16.7万左右。

“这说明了很重要的一个问题，中国的创新带给他们压力，是非常真实的而不仅是虚拟的压力。”百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨此前在接受21新健康采访时认为，“预计在今后的5到10年，国际上一定会有几个重磅药品是来自中国的创新药。”

国内布局PD-1的企业，多到“打不打价格战”已成为业内最关心的议题之一。

2018年4月提交PD-1单抗NDA申请的还有恒瑞医药，8月百济神州也提交了PD-1单抗的申请。除了君实获批适应症为黑色素瘤外，信达、恒瑞和百济申请的均为霍奇金淋巴瘤。

按照这个速度，恒瑞和百济的PD-1也快了。

03 反思与隐忧

梳理国内企业布局免疫疗法的研发管线：进展迅速，但也扎堆严重。这也是硬币的另一面：高水平的重复研发投入以及滥用。

魏则西事件中DC\CIK\DC-CIK是国外弃用、不入流的细胞免疫疗法，“以前做DC\CIK\DC-CIK等细胞疗法的多是不入流的‘游击队’，很少能做真正PD-1/L1和CAR-T这种创新研发的。”一位药企高管对21新健康表示，“国内企业现在大量布局PD-1/L1主要原因还是技术成熟了、行业研发趋势到了这个阶段。”

但纵观国内市场，IMS数据显示，虽然有差异化创新的努力，但国内PD-1、PD-L1抗体以重复开发为主。

除了百济神州、恒瑞医药、君实生物、信达生物这些第一梯队，后面的企业可能很难瓜分更多市场。

上海药物研究所研究员沈竞康认为，“国内企业研发水平提高，但在药物机理上，尤其是肿瘤免疫治疗，国内的企业在同一水平上过于重复和集中，我们不希望拥挤在同一个跑道上，希望有更多企业能够走到国际前沿，做一些竞争性研究。”

从适应症选择上看，研发整体上倾向于国内发病率较高的癌种，如肝癌、肺癌、食管癌等。参与竞争的药企超过百家，申报临床的接近20家。产品差异化、适应症选择、联合治疗、外部合作等成为差异化竞争的战略手段之一。

“最后谁能胜出，还是要看工艺。目前，国内很多企业的科学家都有海归背景，从技术理念和开发上来说已经跟国外很接近，但从研发的严格性、分子调试和后期试验可能还要加强。”一位医疗投资人认为，“现在投资人已经越来越理性和谨慎，布局PD-1、PD-L1的企业太多，如果不是有非常优秀的团队和具有特色的创新，很难在目前的局面中有出众的竞争优势。”

“在肿瘤治疗上，免疫疗法当然是很大突破，比如在PD-1/L1和CAR-T领域都是。”德克萨斯大学西南医学中心教授陈志坚在接受21新健康采访时表示，“但是其实只有20%~30%的癌症患者对免疫检查点抑制剂产生反应，比如胰腺癌就没什么效果。所以接下来大家想做的就是如何能让更多的病人受益。”

陈志坚举例说，一辆车想要跑得快，不但要松开刹车，还要踩下油门。免疫检查点抑制剂的效果是去掉抑制免疫反应的刹车，而我们还需要刺激免疫反应的油门。

同时市场上也出现了一系列名目繁多的“免疫疗法”。

今年过年前，在中科院举办的SELF格致论道讲坛“粤见未来”主题活动上，中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员陈小平做了一场题为“疟原虫成为抗癌生力军”的演讲，“中国科学家用疟原虫感染可以治愈晚期癌症”在春节期间被刷屏热议。 

陈小平讲述了其团队从发现“疟疾的发病率与肿瘤的死亡率呈显著负相关”的过程。在历经十多年在小鼠身上的研究之后，陈小平称目前在广州医科大学广州医科大学附属第一医院、云南省昆明市第四人民医院（云南昆钢医院）与广州复大肿瘤医院三家开展临床试验。其中广州医科大学是与钟南山院士的团队合作开展。

据陈小平的演讲，目前的试验结果是：“已经有30多例病人接受了治疗，最初的10例观察了一年，5例是有效的，其中2例可能已经被治好：没有肿瘤或者肿瘤死掉了。” 

该项目团队“现在正在想办法提取疟原虫生物介质，不通过自然发生疟疾的方法，而是通过有效的生物介质，激发细胞活性。深入治疗必须是往这个方向走的。”

事实上，利用细菌、寄生虫等病原体来治疗疾病在医学领域并不是一个新鲜的研究方向，而陈小平团队的研究也远远未达到能够成熟应用的阶段。

利用外源病原体来刺激人体免疫系统攻击癌细胞也并不新鲜。一百多年前，一名美国外科医生威廉·科利（William Coley）通过给病人注射链球菌来治疗癌症，被称为“科利毒素”，一些病人得到救治，也有一些患者因为无法控制感染高烧致死。

这也是今天的“疟原虫抗癌”要面临的副作用。

“‘疟原虫治愈癌症’是个科学猜想，值得研究，逻辑很类似一百多年前的‘科利毒素’。目前参与人数还太少，也没有正式的临床研究论文，所以疗效和副作用都属于未知。”美国杜克大学癌症生物学博士李治中对21新健康表示，“在临床数据发表之前，自媒体向大众宣传‘疟原虫是抗癌神器’是不合适的，用‘治愈’这个词更是严重误导。对新诊断患者，不应该做为治疗的首选方案。对于标准治疗已经失败的患者，可以作为选择之一去了解，但需要降低预期。” 

除此之外，李治中认为，“疟原虫治疗肿瘤”要想成功，至少还要回答一系列问题，如客观有效率到底是多少？是否有大规模临床试验证明？能否预测什么患者使用“科利毒素”会有效？什么患者无效？不相关的细菌感染，是如何激活人体免疫系统来清除肿瘤的？

从目前公布的资料来看，反复感染疟疾的副反应是不小的。虽然青蒿素短期可以控制感染和发热，但不清楚控制发热后，抗癌效果是否也会打折扣；目前参与试验人数太少，10位随机患者无法形成有效结论；单独使用疟原虫抗癌有效率并不高；有一些动物模型研究，但还没有人体数据。 

一位业内科学家明确对21新健康记者表示，“太粗糙了，我一定不会尝试这种方法。”

在可预见的未来，免疫治疗无可置疑地还将是高速增长的时期，新型药物比以往任何时候都更快地进入市场；投资者对私人和上市公司的支持力度都很强。 

但是对于研发和投资人们来说，未来如何将这些新推产品在对成本越来越敏感的市场中成功变现，如免疫肿瘤药物作为估值过高和高期望值产品，如何获得回报，依旧是争论的热点。 

过去几年中，这个行业在许多领域都取得了长足的进步、已经形成了一个很高的标准。风险投资者的储备充足，大型公司的研发管线需求永远不会减退。但与此同时，也会有很多的失望。提醒头脑发热的投资者，在这个行业里，失败与希望一样，是事实和常态。

（编辑：李欣夷,贾红辉）