美国FDA批准新型艾滋病治疗方案上市：双药单片、一日一片

美东时间4月8日，美国食品和药物管理局批准了一种新型艾滋病药物治疗方案上市，是针对从未接受抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒感染患者的首个双药治疗方案。

此次批准的治疗方案名为Dovato（dolutegravir和lamivudine），作为治疗成人人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染的完整方案，该方案用于没有抗逆转录病毒治疗史，且没有与之相关的已知或疑似替代对Dovato各个组成部分的抵制。

这是FDA批准的第一个针对HIV感染成年人的双药，固定剂量，完整方案。

“目前，从未接受过治疗的患者的护理标准是三种药物治疗方案。经过这项批准，从未接受过治疗的患者可选择在单一药片中服用双药方案，同时消除第三种药物的额外毒性和潜在的药物相互作用，”抗病毒科主任Debra Birnkrant表示，“对于长期服用多种药物的患者而言，使用更少的药物进行节约治疗是有益的。”

联合疗法

从1981年美国疾病预防控制中心发现携带HIV病毒的患者，近40年来的大部分时候，“谈艾色变”一直是笼罩在艾滋病治疗上空的阴影。

人类免疫缺陷病毒（HIV）是一种逆转录病毒，可以攻击免疫系统，削弱人体对感染和某些癌症的防御系统，随着病毒破坏和损害免疫细胞功能，感染者的免疫系统会逐渐出现缺陷。免疫功能通常通过CD4细胞计数来衡量，HIV将其作为主要攻击目标，使人体丧失免疫功能、易于感染各种疾病，并可发生恶性肿瘤，病死率较高。

HIV感染初期没有症状，视感染者个人情况可在受到HIV感染2年至15年后发病，最后阶段就是患上获得性免疫缺陷综合征，即艾滋病（AIDS）。

美国大约有110万人感染艾滋病毒。其中约有15％（七分之一）不知道自己被感染了。有效的治疗对于减少血液中的病毒量很重要。艾滋病病毒感染者的病毒载量受到抑制，可以防止疾病进展，并帮助他们延长寿命，保持健康。

此外，艾滋病病毒感染者每天按照处方服用艾滋病毒药物并保持不可检测的病毒载量，实际上没有将艾滋病毒性传播给艾滋病毒阴性伴侣的风险。

此次获批的Dovato的有效性和安全性在两个相同、随机、双盲、对照临床试验中得到证实。该试验在1433名HIV感染的、没有任何抗逆转录病毒治疗史的成人中进行。试验表明，与另一种药物方案相比，含有dolutegravir 和lamivudine的药物方案具有降低血液中HIV含量的相似效果。如果患者在其血液中维持低水平的HIV RNA至少48周，则认为该治疗是成功的。 

Dovato属于ViiV Healthcare公司，是一家专门做HIV药物的公司，由葛兰素史克GSK和辉瑞于2009年11月成立。

ViiV Healthcare首席执行官Deborah Waterhouse表示：“基于我们创新的药物组合， Dovato是第一个完整的、单片、双药治疗方案，适用于未接受过治疗的成人，ViiV Healthcare用尽可能少的药物治疗HIV-1感染，标志着艾滋病治疗重要的一步。”

Dovato最常见的不良反应是头痛、腹泻、恶心、失眠和疲劳。由于存在已知的使用风险，FDA建议患者在怀孕的前三个月避免使用Dovato。

Dovato的其他警告还包括：感染HIV和乙型肝炎的患者应为其乙型肝炎添加额外的治疗或考虑不同的药物治疗方案。艾滋病毒和乙型肝炎患者服用含有拉米夫定（Dovato的一种成分）的产品，患有与拉米夫定耐药相关的乙型肝炎变异，当他们停止服用含有拉米夫定的药物时，可能会出现严重的肝脏问题，包括肝功能衰竭。

2019年2月，美国卫生和人类服务部宣布了一项新倡议，即“ 结束艾滋病流行：美国计划”，该举措将为受影响最严重的社区提供解决其艾滋病毒流行所需的额外专业知识、技术和资源。其目的是在未来五年内将新感染减少75％，在未来十年减少90％，在此期间避免超过250000例艾滋病毒感染。

意外的“治愈”

艾滋病目前不能被治愈众所周知。

业界公认的唯一例外是大名鼎鼎的“柏林病人” Timothy Ray Brown，同时患有艾滋病和白血病。从2007年开始，他在德国柏林两次接受了骨髓干细胞移植治疗后，两种疾病都消失了，其体内至今未检测出HIV病毒。

在他被“治愈”的十二年后，又出现了一个“移植治愈”的例外。

今年3月5日，《Nature》发表了一篇已被接受出版但未经编辑的论文手稿，题为《HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell transplantation》。

论文介绍了一例接受造血干细胞移植后可能被“治愈”的艾滋病患者。与柏林病人一样，这例患者是一名男性，同时患有艾滋病和霍奇金淋巴瘤。为了保护其个人隐私，称之为“伦敦病人”。

“伦敦病人”在2016年接受骨髓移植，移植16个月后中断了抗逆转录病毒治疗，目前病情缓解期已持续18个月，其体内检测不到HIV病毒，停止抗艾治疗。

然而要论艾滋病进入“被治愈”的时期了吗？为时尚早，道阻且长。

该研究团队的负责人Ravindra K Gupta在接受采访时说，“我们对长期观察抱有信心，但要说他已经被治愈了还为时尚早。”

“艾滋病毒可以获得治疗和控制，但不能治愈。”Aaron Diamond艾滋病研究中心科学主任兼首席执行官何大一是目前广泛使用的艾滋病“鸡尾酒疗法”的发明者，他在接受21世纪经济报道采访时表示，相较于柏林和伦敦病人这样的“例外”，“我认为若要‘治愈’更多的HIV感染者群体，还有很长的路要走。需要有很多基础研究去持续尝试大幅提高科学水平，在我看来，这是必需的，由此以更普遍适用的方式‘治愈’艾滋病感染者。”

根据世卫组织的数据，艾滋病仍然属于一项全球主要公共卫生问题，到目前为止已造成3500多万人死亡。2017年，全球有94万人死于艾滋病毒相关病症。全球有3690万艾滋病毒携带者。

据中国疾控中心、联合国艾滋病规划署、世界卫生组织联合评估，截至2018年底，我国估计存活艾滋病感染者约125万。截至2018年9月底，全国报告存活感染者85.0万，死亡26.2万例。

估计新发感染者每年8万例左右。全人群感染率约为9.0/万，参照国际标准，与其他国家相比，我国艾滋病疫情处于低流行水平，但疫情分布不平衡。性传播是主要传播途径，2017年报告感染者中异性传播为69.6%，男性同性传播为25.5%。

艾滋病毒感染往往通过可发现是否存在艾滋病毒抗体的快速诊断检测法作出诊断。多数情况下，这些检测法可在同日得出检测结果。

没有针对艾滋病毒感染的治愈方法。但通过有效的抗逆转录病毒药物可使病毒得到控制且利于预防传播。

艾滋病治疗经过了长期不治和难治阶段。

1996年，何大一教授提出了“鸡尾酒”高效抗逆转录病毒治疗三联疗法，使艾滋病的治疗进入新阶段。抗逆转录病毒药物虽无法治愈，但可抑制病毒在人体内的复制，并增强人体免疫系统，恢复其抗感染能力。患者存活年限延长到约19年。

吉利德在2006年将鸡尾酒疗法制成单片复方制剂，患者只需一天一次一片，就能获得良好的病毒抑制。

WHO估计，目前仅有75%的艾滋病毒感染者知晓其感染状况。2017年，全球有2170万艾滋病毒感染者获得抗逆转录病毒药物治疗。世卫组织建议对所有艾滋病毒感染者终生提供抗逆转录病毒药物治疗，而无论其CD4计数和疾病临床阶段如何，这包括孕妇或哺乳妇女。

“在1992、93年，艾滋病的治疗仍然是非常黑暗的时期。但几年之后，一切都改变了。”何大一对21世纪经济报道表示，只需要一个关键的突破。“今天看起来艾滋病患者仍然很难治愈，但是新诊断出的患者只要持续吃药，他们可以过上正常的生活。现在许多患者每天服用一粒药丸，很可能在几年之后，只需每三个月一次，比如一次注射多种抗体药物，都是有可能的。但治愈需要额外的治疗，而现在来看我们还不知道是什么。”

何大一谈及了三个“例外”。一是“柏林病人”，其骨髓捐赠者本身含有一种罕见的基因突变（CCR5），这种突变可使免疫细胞对HIV产生抵抗力。由于受体的基因缺陷，这是非常不同寻常的案例。

由CCR5基因表达的CCR5蛋白被认为是HIV病毒入侵免疫细胞的主要辅助受体之一，科学家们研究发现携带CCR5-Δ32变异的个体可以显著抵抗HIV感染。

二是目前热议的“伦敦病人”，“两者是非常相似的，虽然不是白血病，但淋巴瘤或多或少以同样的方式治疗。”

上述两位患者都因为肿瘤晚期而接受了携带有CCR5基因突变的捐赠者的干细胞移植。

第三个例外是“迈阿密猴子”，研究团队通过给“迈阿密猴”单次注射实现了长达三年的病情缓解和控制，病毒载量和病毒性蓄水池持续下降，达到无法检测的水平。目前还有12只猴子正在进行类似的调查，看看它们是否能重现迈阿密猴子的实验结果。

“伦敦病人”研究团队强调，目前谈“治愈”为时尚早，更倾向于表述为“长期缓解”，部分原因是因为尚未检测患者除血液以外的组织。Ravindra K Gupta 说，“两年后，如果结果依然积极，或许我们可以相信‘治愈’了。”

干细胞移植是一种非常激进的方法，只适用于极少数有生命危险的人，目前来看也很难进行复制。即便如此，“治愈”艾滋病毒仍然是一个令人向往的目标。

比如HIV疫苗，何大一说，“我认为这是可能的，但道路很长。有一些有希望的线索，在过去的两年里，我们建议进行动物实验、猴子实验，研发出具有保护作用的疫苗。它可能不会是100%的保护作用，也许是60、70%，但我想四五年之后，我们可以将这些前沿的研究传达给公众。”

此外，还有很多人在尝试免疫疗法，包括目前大热的PD-1和CAR-T疗法。

纵观抗感染领域药物市场，不同于丙肝可被治愈，艾滋病患者需要终身服药导致整个市场不断扩增。吉利德、GSK、强生、BMS、默沙东和艾伯维都有一席之地。

艾滋病产品也成为最大的玩家吉利德占比最大的业务板块，据其2018年业绩，全年总收入221.27亿美元，随着丙肝业务的下滑，HIV产品重新成为吉利德第一大业务，营收为146.27亿美元（+12.4%），贡献了总营收的近70%。

国内企业方面，2018年5月，前沿生物的注射用艾博卫泰获批上市，是一种人类免疫缺陷病毒（HIV-1）融合抑制剂。适用于与其它抗反转录病毒药物联合使用，治疗已接受过抗病毒药物治疗的HIV-1感染者。新分子作用机制使其对主要流行的HIV-1病毒以及耐药病毒均有效。

（编辑：黄锴）