来源：21新健康（Healthnews21）原创作品
作者：陈红霞
编辑：李欣夷
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近日（12月5日），诺华制药公司表示：将暂时放弃实体肿瘤领域的CAR-T细胞免疫疗法研究计划。
CAR-T ，全称Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。从2012年至今，CAR-T疗法上演了一个又一个“医疗奇迹”，堪称人类癌症治疗史上的里程碑。
全球超过25个研究中心证实了CAR-T在治疗白血病、淋巴瘤等疾病上的“实力”。例如第一款获批上市的CAR-T产品Kymriah（CD19-BBz），在复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的临床试验中，使53%的患者得到客观缓解，其中40%完全缓解；又如一个中国团队利用CAR-T治疗多发性骨髓瘤，使100%的患者得到缓解，74%的患者达到严格完全缓解。
但作为新型细胞疗法的“顶级流量”，CAR-T实际上在近几年才被改良使用到临床上。其基本原理，就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，属于细胞疗法。医学界认为，未来细胞治疗产品有望成为超越单抗的新一代活体药物。目前，CAR-T疗法在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。
2012年，诺华制药曾与宾夕法尼亚大学签订协议，获得在全球范围许可，开展CAR-T细胞治疗的平台建设。5年后的2017年8月，其协议的主导项目Kymriah tisagenlecleucel获批上市，这是CAR-T疗法在世界范围内第一个获准上市的产品。
然而可惜的是，在实体肿瘤治疗领域，CAR-T疗法虽然被很多人视为必需的治疗手段，其疗效却始终不尽人意。作为在技术上处于领先地位的头部企业，诺华此次官宣放弃，行业内外一片哗然。但诺华制药也并未解释此举的具体原因。
诺华制药CEO Vas Narasimhan说：“自体CAR-T细胞疗法目前仍是血癌治疗领域的优先治疗手段。” 诺华制药也表示，公司还会通过合作伙伴继续推进该疗法的开发，并计划通过内部人才来解决第一代产品存在的问题。
而在全球范围内，企业和科学家仍在扩充CAR-T疗法的适应症范围、规避其毒副作用，并在标准化和规模化等方面不断投入，但CAR-T疗法的投资热情已下降不少。
01
诺华放弃CAR-T疗法？
2017年9月1日，诺华宣布FDA正式批准其突破性的CAR-T疗法药物Kymriah tisagenlecleucel上市（曾用名CTL019），用于治疗25岁以下难治复发性B细胞前体急性淋巴性白血病（ALL）患者，定价47.5万美元。FDA在新闻公告中明确将CAR-T疗法 Kymriah划分为以细胞工程为基础的基因治疗产品。
根据其首次公布的CAR-T细胞制备全过程，Kymriah是一款通过基因改造自体T细胞、再引导其锁定和消灭癌细胞的免疫疗法。首先从个体患者体内提取出免疫T细胞，在生产中心进行遗传改造，引入全新的嵌合抗原受体（CAR），使T细胞能直接靶向并杀伤带有CD19抗原的白血病细胞。T细胞完成改造后，就会被回输到患者体内，进行治疗。
当患者体重≤50kg时，Kymriah的给药剂量基于患者体重；超过50kg时，Kymriah的给药剂量则为固定剂量。
Kymriah是在美国境内FDA批准的首款基因疗法，也是人类历史上获批的首款CAR-T疗法。因此，2017年被称为细胞免疫治疗元年。
“5年之内，所有血液肿瘤都可以通过CAR-T疗法实现治愈。”2019年腾讯科学WE大会开幕前夕，权威癌症免疫学家、美国艺术与科学院院士、Carl June接受媒体采访时如是预测。
02
实体瘤走不通？
然而值得注意的是，迄今为止，CAR-T疗法的成功案例几乎都集中在恶性血液病方面。
另一方面，世界上90%的癌症都是实体肿瘤，只有10%是血液癌症。事实上，在当前的广泛研究之下，CAR-T疗法用于实体瘤的效果还不太好。
北京康爱瑞浩生物科技股份有限公司副总经理李君阳接受21新健康记者采访时表示：“将CAR-T疗法由血液瘤领域延伸到实体瘤领域，攻克难度提升很多，其中一个挑战就是如何让CAR-T细胞发现实体瘤的肿瘤细胞。”
对于大多数实体瘤而言，常见疗法是发现肿瘤相关抗原(TAA)。与血液学肿瘤相比，在实体瘤中找到理想的靶抗原更加困难。血液肿瘤——如急性淋巴细胞白血病(ALL)或慢性淋巴细胞白血病（CLL）——普遍表达B细胞标志物CD19，但实体瘤很少表达一种肿瘤特异性抗原（TSA）。
与此同时，李君阳指出：CAR-T靶向实体肿瘤抗原受到较多限制，主要原因来自于实体瘤的特殊免疫环境。
肿瘤微环境包含肿瘤细胞、基质细胞、细胞外基质以及周围组织液和脉管系统等。由于肿瘤细胞快速增殖及脉管系统的异常，常导致肿瘤微环境具有低氧、低pH值及各种细胞因子水平紊乱的特点。CAR-T细胞要真正接触到肿瘤细胞，不可能如设计时一般容易。
首先，CAR-T细胞需要抵达作用的肿瘤病灶，浸润进入肿瘤内部。而这个过程涉及一系列生物过程，包括淋巴细胞与内皮细胞黏附，继而通过细胞因子与配体结合介导T细胞穿过内皮、最终进入肿瘤组织。全过程需要T细胞分泌相关的酶作用于细胞外基质。若进入肿瘤组织的CAR-T细胞太少，对肿瘤细胞的杀伤作用就无从谈起。
除了实体瘤结构特殊外，其微环境中偏酸、缺氧及营养缺乏等因素，都可能直接导致T细胞无法发挥其功能。
肿瘤病灶中会产生高水平的吲哚乙酸-2，3-双加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO），IDO则会分解环境中的色氨酸（tryptophan）成为犬尿氨酸（kynurenine）等免疫抑制性分子；同时，色氨酸还是一种必需氨基酸，其缺乏也会导致T细胞的免疫抑制。成神经细胞瘤可以产生精氨酸酶I（I II），导致肿瘤微环境中的精氨酸缺乏，抑制CAR-T细胞的增殖。
“肿瘤细胞的内部环境非常复杂，让免疫细胞穿透肿瘤进入其失去免疫功能的内部环境，激发双特异抗体再生，也是一大难题，风险与难度并存。”李君阳指出。
不过，尽管CAR-T疗法在实体瘤上的突破有限，研究者对这种新兴疗法的热情也并没有减少。
12月7日，FDA正式授予强生从金斯瑞引进的CAR-T在研产品JNJ-68284528（JNJ-4528）突破性疗法认定（BTD）。这也是该产品继今年2月和4月先后获得美国FDA孤儿药认证和欧洲药品管理局优先药物认定（PRIME）资格后，收获的又一个国际权威认可。
12月4日，一篇最新发表在Nature上题为“c-Jun overexpression in CAR-T cellsinduces exhaustion resistance”的论文中提到，来自斯坦福大学医学院的研究团队找到了一种重编程CAR-T细胞的新方法。改造后的CAR-T细胞活性延长，且对抗实验室和小鼠中人类癌细胞生长的有效性也大大提高。
该研究团队的Mackall博士称：“我们这些在CAR-T领域的研究者一直期待T细胞能够在对抗实体瘤上起作用。现在，我们终于开发出了一种抵抗T细胞耗竭的方法，更重要的是，这种新方法有效提升了CAR-T对抗血癌和实体瘤的活性。”
然而，虽然CAR-T疗法在治疗血癌方面疗效惊人，却依然只有不到一半接受该疗法的患者能实现病情的长期控制。其疗效之所以不持久，与这类基因工程细胞在最初的活性爆发后会进入耗竭状态（失去稳定增殖以及攻击癌细胞的能力）密切相关。
Mackall博士团队希望在未来18个月内开展“升级版CAR-T”治疗白血病患者的临床试验，并最终将试验扩展到实体瘤患者中。
截至2019年12月9日，Clinicaltrials（Clinicaltrials美国临床试验数据库）显示：与CAR-T疗法相关的临床试验项目有331个，其中在中国开展的有174个。
03
细胞治疗的未来
事实上从2019年下半年开始，CAR-T这个“顶级流量”已经渐冷。
李君阳分析道：“诺华制药的宣布放弃提示了行业内其他企业，尤其是成长型、初创型企业继续挤入CAR-T疗法领域的风险。在实体瘤方面，技术壁垒的逾越难度是否能客观、准确地评估。诺华制药会通过合作伙伴继续推进该疗法的开发，也表示未来其还存在回到这一领域的可能性。”
实际上，CAR-T疗法的产业化空间相对较小。从癌症病人的数量来说，白血病患者每年新增病例7万人左右。而作为发病率最高的癌症，肺癌、胃癌的新增病人数量均在70万人以上。
“从市场容量角度，企业应冷静思考未来的市场格局，未必要一味追捧CAR-T疗法，方向比努力更重要。在细胞治疗领域保证安全的前提下，寻找差异化及未来药监局审评获批的可能性，才是决定企业未来是否能够脱颖而出的关键因素。”李君阳如此指出。而在当前，国内不少新型肿瘤治疗方法也在逐步探索中。
由于实体肿瘤负荷过大，未来肿瘤治疗仍以传统治疗加生物治疗等方案进行联合治疗。李君阳期望，未来在攻克系列技术难点后，新的治疗方法有望将肿瘤转变为慢性病。
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