T细胞治疗成血液肿瘤精准用药 TCR-T对实体瘤或更具优势

作为免疫治疗的重要方法之一，T细胞治疗效果近年来取得突破性进展。在多种恶性肿瘤当中，Car-T细胞疗法对血液恶性肿瘤具有很独特的效果，另外一种TCR技术正在迎头赶上CAR-T。对于实体瘤，TCR-T可能更有优势。虽然T细胞用药市场空间巨大，但是该疗法的缺点也很明显，尤其是副作用，临床上仍需要单抗药物阻断免疫系统的激活。

T细胞对治疗血液恶性肿瘤有独特疗效

T细胞治疗的过程就是把患者的部分白细胞抽出来，进行专门对付癌细胞的基因改造后再输入回患者的体内。CAR-T细胞免疫治疗是应用患者自身的T淋巴细胞，经过实验室重新改造，装载上具有识别肿瘤抗原的受体及共刺激分子，体外扩增后再次回输入患者体内，从而识别并攻击自身的肿瘤细胞的治疗方法。

在2010年开始的CAR-T临床实验，竟然治好了3名白血病晚期患者，而这3名患者在此之前已经被宣判无药可治。从此免疫疗法越来越受到关注。

目前，约有一半的Car-T细胞靶点均为CD19，CD19是一个优良的靶点，是一种特异性的B细胞质膜蛋白，参与PI3/AKT通路的调节，在B细胞的增殖与分化中起到很至关重要的作用。CD19在浆细胞中表达很少，却在B细胞的增殖过程中持续表达。而淋巴瘤与白血病正属于B细胞肿瘤，正因为如此，Car-T细胞治疗法在血液恶性肿瘤、淋巴瘤中的治疗效果更优于其他恶性肿瘤。

在T细胞治疗新兴领域中，5大Car-T细胞产品称雄市场。根据《MedTrend医趋势》的数据，在疾病领域，应用Car-T细胞治疗的当属多发性骨髓瘤，占据64%的份额;而非霍奇金淋巴瘤所占份额为32%，而白血病所占的份额仅为3%。

Car-T细胞疗法是当今最火热的免疫疗法之一，虽然它对血液恶性肿瘤具有很独特的效果，但是该疗法的缺点也很明显。Car-T细胞疗法目前针对的是血液肿瘤，对实体瘤仍然束手无策，而大多肿瘤却是实体瘤，好在第四代Car-T细胞疗法已有针对实体瘤的实验，但上市之路依然漫漫。

TCR-T或后来居上

从三强争霸到两虎相争，CAR-T疗法的竞争一直没有走出过人们的视线，究竟哪家的产品会抢占先机，率先获得FDA批准成为首个获批的CAR-T疗法，一直是人们时刻关注的话题。

随着CAR-T细胞治疗在中国的研发快速发展，中国已然成为在CAR-T临床研究项目上与美国同列为全球CAR-T研究的第一梯队。据美国Clinical Trials.gov 网站对“Chimeric receptor”的搜索结果，截止目前中国登记开展CAR-T临床研究项目90项，已经在数量上超过欧洲，仅次于美国。

2017年前后，药明巨诺、吉凯基因、科济生物、复星凯特、恒润达生、东富龙、君实生物、天慈生物谷、嘉和生物9家公司发起召开上海细胞免疫治疗技术联盟成立预备会。

继2017年FDA批准诺华的Kymriah和Gilead(Kite Pharma)的Yescarta两款CAR-T细胞产品后，TCR技术正在迎头赶上CAR-T。虽然CAR-T捷足先登，但对于实体瘤，TCR-T可能更有优势。

从肿瘤抗原的特异性来说，除了针对突变产生的靶点外， CAR-T很难找到只在肿瘤细胞表面表达而不在正常组织表达的安全的靶点，另外，CAR-T只能识别肿瘤细胞表面的抗原，对于细胞内的肿瘤相关抗原却无能为力。而TCR-T，只要能被HLA呈递的抗原都可以被识别，包括细胞内和细胞表面的抗原，尤其是对肿瘤细胞突变产生的新抗原。

不良反应仍需单抗药阻断免疫系统过度激活

同为T细胞治疗，CAR-T与TCR-T在机制上还是有差异。可以打一个简单的比喻。CAR-T是一种“换头”技术。它把TCR的“头”直接换成一个特异性的抗体。这样就可以让T细胞就在抗体的指引下直接进攻癌细胞。和CART这种大手笔的改动相比，基因修改的T细胞受体可以说只是简单地“理了理发”。

用来“理发”的T-细胞并非任何T细胞。这类T细胞通常会“侵入”癌组织。这说明它们对癌细胞有一定的识别能力。事实上，我们可以在这类T细胞中发现对癌细胞相关抗原(Tumor Associated Antigen, TAA)具有特异性识别能力的T细胞。

不过，仍然要指出的是，从疗效上看，CAR-T疗法对血液肿瘤拥有远高于传统药物的缓解率，但在安全性方面，CAR-T诱发的细胞因子突释综合征(CRS)和神经毒性也确实非常凶险，JUNO、Kite和Cellectis针对不同类型肿瘤患者的临床类型也先后出现患者死亡案例。但是全球最权威的药品监管机构FDA却几乎没有任何迟疑地给予了CAR-T产品上市地位。

CRS是CAR-T最常见的严重不良反应。其产生的直接原因是CAR-T对肿瘤细胞的清除过程伴随着大量细胞因子的释放，引发体内免疫系统被强烈激活。临床上应及时对症处理，必要时通过输注IL-6R单抗药物阻断免疫系统的激活，严重情况需采用激素(地塞米松、甲强龙等)处理。

本文来源财富动力网，未经财富动力网书面授权，禁止转载，违者将被追究法律责任！【合作请联系：吕先生（400-167-7700）】