新年一号文定风向。
1月7日，中国国家药监局（NMPA）发布2020新年一号文：《关于发布真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）的通告（2020年第1号）》。
真实世界数据是什么？
真实世界数据（Real World Data，RWD）既可用于支持药物研发与监管决策，也可用于其它科学目的，是加快医药产品开发的有力补充。如何利用真实世界证据评价药物的有效性和安全性，成为国内外药物研发和监管决策中日益关注的热点问题。
世界各国的监管机构如FDA、欧盟药品管理局EMA、日本药品和医疗器械管理局（PMDA）等对于使用真实世界数据对医疗产品进行安全性评价已经积累了丰富的实践经验。我国系统性开展使用真实世界证据支持药物监管决策的工作尚处于起步阶段，但此次文件的出台，意味着加入ICH之后，我国的监管机构进一步与全球标准进行对接。
为进一步规范相关工作，促进药物研发工作质量和效率的提升，国家药监局相关部门组织学术界、制药工业界以及相关机构代表等组成课题组，于2018年11月启动了该指导原则的起草工作。
经数次研讨后，形成《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（征求意见稿）》，于2019年5-8月广泛征求意见，最终形成了此次《指导原则》。
RCT的局限
以往，随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）一般被认为是评价药物安全性和有效性的金标准，但其研究结论外推于临床实际应用时可能会面临挑战，或者存在传统的药物临床试验可能难以实施或需高昂的时间成本等问题。
RCT严格控制试验入组、排除标准和其它条件，并进行随机化分组，因此能够最大限度地减少其它因素对疗效估计的影响，使得研究结论较为确定，所形成的证据可靠性较高。但RCT有其局限性：一是RCT的研究结论外推于临床实际应用时面临挑战，如严苛的入排标准使得试验人群不能充分代表目标人群，所采用的标准干预与临床实践不完全一致，有限的样本量和较短的随访时间导致对罕见不良事件探测不足等；二是对于某些疾病领域，传统RCT难以实施，如某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病；三是传统RCT或需高昂的时间成本。
因此，在药物研发和监管领域如何利用真实世界证据（Real World Evidence，RWE）评价药物的有效性和安全性，已成为全球相关监管机构、制药工业界和学术界共同关注且具有挑战性的问题。
一是需要从概念上厘清真实世界证据的定义、范畴和内涵。二是真实世界数据（Real World Data，RWD）是否适用于回答临床所关注的科学问题。三是利用真实世界数据的方法学有待规范。四是真实世界证据的适用范围有待明确。
鉴于上述情况，此次指南旨在厘清药物研发和监管决策中真实世界证据的相关定义，指导真实世界数据收集以及适用性评估，明确真实世界证据在药物监管决策中的地位和适用范围，探究真实世界证据的评价原则，为工业界和监管部门利用真实世界证据支持药物监管决策提供参考意见。本指导原则仅代表当前的观点和认识，随着研究和认识的深入将不断修订和完善。
真实世界研究什么？
真实世界研究是指针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据（真实世界数据）或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析，获得药物的使用情况及潜在获益-风险的临床证据（真实世界证据）的研究过程。
支持药物监管决策的真实世界研究路径（实线所示）
真实世界研究所产生的真实世界证据既可用于支持药物研发与监管决策，也可用于其它科学目的（如不以注册为目的的临床决策等）。
真实世界数据是指来源于日常所收集的各种与患者健康状况和/或诊疗及保健有关的数据。并非所有的真实世界数据经分析后都能成为真实世界证据，只有满足适用性的真实世界数据才有可能产生真实世界证据。
真实世界数据的常见来源包括但不限于：卫生信息系统（Hospital Information System，HIS），医保系统，疾病登记系统，国家药品不良反应监测哨点联盟，自然人群队列和专病队列数据库，组学相关数据库，死亡登记数据库，患者报告结局数据，来自移动设备端的数据等。
统一的数据标准使递交的资料具有可预测性和一致性，并能与其它数据库之间共享信息。递交的数据应当在数据标准的规划、数据的采集和编码及储存、分析数据的格式、数据的核查和可溯源性、电子递交的格式等方面有统一的标准。
应用范围
《指导原则》给出了一些应用范围，但不仅限于以下领域。
一是为新药注册上市提供有效性和安全性的证据：根据不同疾病的特征、治疗手段的可及性、目标人群、治疗效果和其它与临床研究相关的因素等，可以通过真实世界研究获得药物的效果和安全性信息，为新药注册上市提供支持性证据。
二是为已上市药物的说明书变更提供证据：对于已经上市的药物，新增适应症通常情况下需要RCT支持。但当RCT不可行或非最优的研究设计时，采用PCT或观察性研究等生成的真实世界证据支持新增适应症可能更具可行性和合理性。
在儿童用药等领域，利用真实世界证据支持适应症人群的扩大也是药物监管决策可能适用的情形之一。
三是为药物上市后要求或再评价提供证据。
四是名老中医经验方、中药医疗机构制剂的人用经验总结与临床研发。
五是用于监管决策的其它应用，如指导临床研究设计，精准定位目标人群。
例如，传统临床试验因样本量有限，往往在研究计划中忽略或无暇顾及亚组效应，使得潜在的治疗应答者或具有严重副作用的高风险人群的重要信息不能充分体现，从而导致目标人群失准。由于真实世界数据往往是不同类型的大数据，通过详尽的分析，可以充分考察不同亚组的治疗获益和风险，进而得到真实世界证据以支持更精准的目标人群定位。
对于靶向治疗药物的临床前和早期临床研究，生物标记物的识别甚为关键。利用人群队列中的组学数据、公共基因库信息以及相关的临床资料等真实世界数据，通过多种机器学习类的目标靶向分析技术得到真实世界证据，可以支持靶向治疗药物的精确人群定位。
（编辑：陆宇）