PD-1们在适应症和联合疗法上“你追我赶”。
继恒瑞医药PD-1卡瑞利珠单抗拿下第二个肝癌适应症。除了外资的K药和O药拿下了更多适应症，百济神州成为国内第二家拿到PD-1第二个的适应症的本土企业。
4月11日，百济神州宣布其抗PD-1抗体药物替雷利珠单抗注射液（商品名：百泽安®）获批第二个适应症，用于既往接受过治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌。这是替雷利珠单抗注射液继2019年12月底获批上市用于治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤后的第二个适应症，也是国内首个获批用于尿路上皮癌治疗的免疫肿瘤药物。
百济神州的PD-1也进入了实体瘤领域。
最常见膀胱癌
尿路上皮癌（urothelial carcinoma, 简称UC）是指从肾脏出口到尿道的上皮性结构发生肿瘤，约90%~95%来源于膀胱，是目前最常见的一种膀胱癌。全球癌症统计数据显示，膀胱癌为全球第10大常见肿瘤。2018年，国内约有超过8.2万新增膀胱癌案例，占世界膀胱癌新增案例的15%。
尿路上皮癌患者初次确诊时，约有10%~15%已经发生了转移，且易复发。近30年来，局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的治疗手段与可选药物非常有限，且患者预后相对较差，5年生存率为5%。
目前，全球有5个PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂先后获得FDA的批准用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。但目前国内仅有替雷利珠单抗注获批用于该适应症的治疗。
据百济神州方面称，替雷利珠单抗注射液此次获批是基于一项以中国患者为主体的临床研究，中国患者的入组比例高达95.6%。这项试验在中国和韩国开展，用于治疗既往接受过含铂化疗且PD-L1高表达的局部晚期或转移性UC患者的单臂、多中心、关键性2期临床试验（clinicaltrials.gov登记号：NCT04004221；药物临床试验登记号：CRT20170071）。符合疗效评估的患者中，在随访时间至少为12个月、中位随访时间为14个月的情况下，经独立评审委员会（IRC）根据RECIST实体瘤疗效评估标准1.1版评估的客观缓解率（ORR）为24.8%，完全缓解（CR）率为9.9%。
替雷珠单抗上市后由勃林格殷格翰生物药业进行生产。此外，总投资预计超过23亿元人民币、占地面积达10万平方米、专注于商业规模的大分子生物药工艺开发和生产的百济神州广州生物药生产基地已于2019年9月完成一期项目建设，在通过相关资格验证和批准后将为其后续大规模的应用提供额外的商业供应。
据了解，替雷利珠单抗注射液采用静脉输注的方式给药，推荐剂量为200mg，每3周给药一次，用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
2020年3月，百济神州正式公布了替雷利珠单抗注射液的售价，其建议售价为10,688元/支（100mg），参考百济神州与中国初级卫生保健基金会联合开展的患者援助计划，长期使用替雷利珠单抗注射液进行治疗的患者可选择支付5个疗程的费用，可获得援助至一整年的药物治疗，年治疗费用最低约为10.69万元。
据百济神州介绍，替雷利珠单抗注射液被纳入由腾讯旗下保险代理平台微保联合泰康在线、镁信健康推出的“药神保抗癌特药保障计划升级版”药品报销目录。目前，全国超过160个城市的700余家药房均已上架销售该药品。
这也是创新药企们在努力进国家医保目录之外，新的商业化选择。
据悉，替雷利珠单抗注射液另一项联合化疗用于一线治疗尿路上皮癌的3期临床试验正在进行中；替雷珠单抗目前共有15项注册性临床试验在中国和全球范围内开展，其中包括11项3期临床试验，四项关键性2期临床试验。在中国以外国家地区尚未获批。
适应症的竞争
对于此次获批，百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨，“这是我们自主研发产品在过去五个月内获得的第三项上市批准，公司针对百泽安®制定的长期战略计划是获得广泛适应症批准。这是百泽安®首项获批的实体瘤适应症，我们也因此对这款免疫肿瘤药物的前景倍感激动。”
随着国产PD-1药物纷纷获批上市，后续竞争也提上日程。此前，吴晓滨也曾表示PD-1后续的竞争要素是产能、适应症等。
翻看去年业绩，3月31日，随着信达生物公布2019年业绩，早于百济神州上市的恒瑞医药、君实生物、信达生物三家国产PD-1分别交上第一年的成绩单。
一个药一年卖十个亿在国内也不是稀奇事了。
2019年，君实营收总额7.75亿元，主要来源于核心产品PD-1特瑞普利单抗在2019年2月商业化后销量的攀升。其中，特瑞普利单抗销售收入为7.74亿元，其中，销售毛利88.3%，销售开支占销售收入占比约41.3%。
信达生物截至2019年12月31日止，年度的总收入为10.475亿元，PD-1信迪利单抗在2019年3月上市销售后卖了10.159亿元，毛利率为88.1%。
恒瑞没有公布PD-1卡瑞利珠单抗的单独营收，业内估计其销售额过10亿元，且恒瑞从下半年才开卖，可见其肿瘤团队的销售能力。2019 年恒瑞总营收232.89亿元，同比增长33.70%；净利润53.28亿元，同比增幅31.05%。
以上三家，君实适应症为黑色素瘤，另外两家均为霍奇金淋巴瘤，恒瑞刚拿下第二个适应症肝癌。
对比O药和K药，作为“药王”的后继之选，Keytruda 在2019年拿下了多国监管机构的新适应症，2019年销售额增长55％，达到111亿美元；Opdivo2019年卖了72.04亿美元，增长7%。
EvaluatePharma预计到2024年，全球处方药市场上，Keytruda将把Humira甩在身后，登顶药王，年销售额将超过170亿美元。
IQVIA数据显示，2019年抗PD-1抗体全球销售额约为188.09亿美元。2018 年抗 PD-1 抗体全球销售额约为141.7亿美元，国内销售额约为643.75万美元。
看上去各家销售前景也很美好。但下一站的竞争也会愈发激烈。
三家第一年PD-1成绩不俗，加起来直奔30亿元。新的一年开始新的竞争，长远来看，各家公司拼的更是产品竞争力和后续商业化能力，包括药品质量、产能、渠道、适应症、销售团队以及医保等要素。
3月30日，君实生物发布公告称，上交所科创板上市委已经审议通过其在A股科创板拟上市申请。此前君实生物已在港股上市。
2019年11月，信达生物在国家医保谈判中拔得头筹，信迪利单抗成为第一个和唯一一个进入国家新版医保目录的PD-1抑制剂。
恒瑞则靠着其强大的肿瘤渠道和销售团队刷出了成绩。从销售人员上看，信达生物688名，君实生物近500人，恒瑞所有销售人员有14686人，肿瘤团队超过5000人。
根据百济神州2019年报，全年的销售、一般及行政管理费用3.8825亿美元，2018年为1.9539亿美元。费用的增加主要归因于员工人数的增加，包括扩大商业团队规模以支持在华和在美上市产品的分销，日益增多的商业活动以及提高的专业服务费和运营活动发展所需成本的增加。还由于与此相关的股票期权费用的增加。2019全年的股票期权费用为5786万美元， 2018为3274万美元，主要由于员工人数增加和股票价格的上涨。
（编辑：李清宇）