已经证明了第一步。
“滴血测癌，这个概念被玩坏了，不够科学。世界上没有真正意义上的一滴血测癌，一般都是用一管血（5毫升左右），因为一滴血信号太微弱了，检测灵敏度会下降，漏诊一些早期癌症，有的美国公司要抽8管血。”7月22日，鹍远基因联合创始人、CEO张江立在接受21新健康记者采访时介绍说。
而张江立提到的关于一管血测癌的研究，目前有了最新研究成果。7月21日晚间，国际权威期刊《自然·通讯》发表了由复旦大学泰州健康科学研究院陈兴栋、金力等学者领衔，与鹍远基因共同合作的研究成果“Non-invasive early detection of cancer fouryears before conventional diagnosis using a blood test（血液无创检测可比常规诊断提前四年发现癌症）”。
“复旦大学人类表型组研究院”官方公众号也同步发布了这一消息。
上述技术经泰州队列的研究证明，可以从一管血中发现肺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、食道癌等五种最高发癌症的信号。“理论上，我们同样可以实现其他肿瘤的早期血液检测，但是需要更多样本的研究和验证，这正是明年我们准备扩大研究计划的主要目的。”张江立表示。
据了解，上述扩大研究和验证时间还需要1-2年，约投入上亿元的研发资金。鹍远基因在过去5年中已在癌症早筛研究方面投入了数亿元的研发经费，才取得在多癌筛查及其他多个单癌筛查的产品研发成果。张江立向21新健康记者表示，后续还需要投入更多资金到进一步的临床验证和产品注册中。“我们也打算在科创板上市，以便获得更多资金来支持产品开发和注册，加快推动临床应用进程。”
01 5毫升血测5种癌
据了解，上述研究中，科研人员对囊括近20万社区人群的泰州队列部分血液样本进行了长期、系统的癌症早期检测研究，利用鹍远基因原创研发的ctDNA甲基化多癌筛查技术PanSeer®方法，在泰州队列血样中实现了比临床诊断提前4年发现微量肿瘤甲基化信号。
研究结果显示：对于结直肠癌、食管癌、肝癌、肺癌和胃癌等5种常见恶性肿瘤，在达到现有临床确诊金标准之前，甚至在病人出现自觉症状前，早期癌症信号微量肿瘤甲基化就已存在于血液循环之中，并可以无创检测出来。
泰州队列由复旦大学于2007年开始牵头建设，已成为世界领先的单一地区人群队列，拥有包括20万人、近200万份生物样本和PB级数据库的高质量队列资源。
研究团队通过系统的队列随访，长期跟踪队列人群各种重大慢性病的发生情况，并且在无症状人群中于多个时间节点跟踪采集了150余万份各类生物样本长期保存。此次发表的研究成果，纳入了191个在采样时间点1-4年后确诊肿瘤的病人血液样本，和223个在当地医院确诊后采集的肿瘤病人血样，并遵循严格的1:1匹配原则，选取了414个随访超过10年的非癌症病人样本作为对照人群。
鹍远基因目前拥有上海和圣地亚哥两个研发中心，七十余位高学历人员的研发团队，国际和国内专利数十项。研究人员基于ctDNA甲基化特质设计了一套机器学习方法PanSeer®，在训练集中的特异性为94.7%，对确诊后采集的病人样本以及确诊前采集样本的敏感性分别达到88%和91%。在一个独立的测试样本集中，该研究团队在207个健康对照样本重现96%特异性的前提下，在113个确诊后采集的病人样本上达到了88%的敏感性。此外，在98名确诊前1-4年采集的样本中也达到了95%的检测敏感性。
“我们的PanSeer多癌早筛技术具有全球独立知识产权。其实早在2007年，我们的科学家团队，张鹍教授和高远教授，就已经在世界上首次完成了全基因组甲基化靶向测序，并在2014年由张鹍教授证明了技术原型，可以通过血液检测发现早期癌症，同时对癌症做器官溯源。”张江立进一步介绍说。
上述研究共同通讯作者、鹍远基因公司联合创始人兼首席技术官刘蕊博士认为，该研究在技术上的最大突破，是利用半靶向PCR技术构建血浆游离DNA靶向测序文库的方法，大幅度提高甲基化靶点的富集效率，解决了早期癌症患者血浆中ctDNA稀少、常规方法DNA丢失率高、检测灵敏度受限等问题。
“机器学习技术广泛应用于大数据处理中，是利用成百上千个基因组区域进行综合评分，所以要特别注意过拟合的情况。PanSeer®分析通过层层质控筛选，最终综合评估477个基因组区域的10,613个CpG位点，高深度测序，单分子标记去除杂音，从而获得较高的分析准确性。未来，如对PanSeer®多癌筛查技术进一步优化，增加癌种，结合多组学靶标，进行扩大样本的前瞻性多中心研究，有望让该技术更加成熟、更早投入实际应用。”刘蕊介绍说。
02 癌症早发现早干预
在业界看来，上述研究成果是我国多癌种早筛技术取得的重大突破，也是全球首次泛癌种早筛技术在大型自然人群队列中得到严格验证。
当前，恶性肿瘤的发病率和死亡率逐年上升，已成为全球人类主要的疾病负担之一。与早期肿瘤相比，晚期肿瘤由于不能通过手术切除，缺乏有效的治疗方案，平均5年生存率仅为26%，而早期肿瘤患者的5年生存率可达91%。因此，实现肿瘤的“早发现”，可帮助患者赢得治疗时间，有效提高治愈率。
但是，要对早期肿瘤检测和筛查进行验证和研究，不仅仅需要高效、灵敏的技术，更关键的是需要对肿瘤患者在确诊前即进行血液和生物样本采样。这就决定了，基于已有的肿瘤医院确诊病例样本库，无法严格证明一个新的早期筛查技术能否真的实现早期检测癌症。因此，一个大型、长期开展科研活动的健康人群队列能更好地支撑科学家们的探索活动。
上述研究通讯作者、中科院院士、复旦大学泰州健康科学研究院院长金力教授表示，在精准医学和大数据时代的今天，大型人群队列研究成为生物医学研究的主要支撑平台之一。“此次利用PanSeer®技术和泰州队列资源合作进行的研究，至少证明癌症早期筛查可以通过无创血液检测完成，便于对无症状癌症易感人群的‘早发现’，继而‘早干预’，具有十分重要的应用价值。”
研究第一作者、复旦大学泰州健康科学研究院和人类表型组研究院陈兴栋研究员指出，开发针对高风险人群或社区人群的癌症早期筛选检测，成本是确保检测可用性和受众依从性的关键因素。目前，国外一些类似多癌早期筛查研究的检测方法成本很高，而此次研究采用的我国原创技术PanSeer®，是为癌症早筛特定开发，仅检测目标明确、数量有限的基因组区域的甲基化异常，从单管血液中取样少量DNA即可，具备了作为潜在一线癌症早筛手段的有效性和经济性。
“癌症在通过影像学或手术发现/切除前，通常都有长达5-10年的潜伏期。在这个阶段，肿瘤的体积还很小，难以被现有的常规诊断方法发现。但在血液中，已经可以发现其早期或癌前病变的微弱信号。我们技术的特点是灵敏度特别高，可以捕获这些极其微量的信号，并且降低背景噪音，从而发现早期癌症。”张江立介绍说。
03 被玩坏了的“滴血测癌”
血液测癌一直备受关注，此前也有流传着一些让人振奋的“滴血测癌”的消息。
2019年，“女版乔布斯”伊丽莎白·霍尔姆斯的“滴血测癌”骗局被揭穿，震惊世界。但“滴血测癌”消息并未绝于世，此后不久，《日经亚洲评论》6月9日报道，日本东丽公司（TORAY）也在寻求“滴血测癌”技术快速过审。
图源：日经亚洲评论官网
据报道，上述技术系使用东丽公司研发的基因解析芯片，通过检测癌症患者体内浓度异常的microRNA（小分子核糖核酸），从而在早期检测出癌症。相关报道称，只需50μL血液（相当于一滴）便可一次性测出多种癌症。
21新健康记者也向东丽公司日本本部进行咨询，并发去采访问题。东丽公司独家回复称，上述新闻机构发布的消息并非来源于日本东丽，对相关信息也无可奉告，包括研究进展。
实际上，几年前在中国也有关于清华大学滴血测癌的报道，但相关研究团队很快进行了辟谣，称该研究系误读。
“滴血测癌的这个概念被玩坏了，从目前看，世界没有真正意义上的滴血测癌，一般都是用一管血（5毫升左右），因为一滴血信号太微弱了，检测灵敏度会下降，漏诊一些早期的癌症。尤其是早期癌症本身信号就非常微弱，这也要求技术的灵敏度特别高。”张江立向21新健康记者表示。
据介绍，目前市场上已经上市的主要是单癌早筛产品，以肠癌居多，也有肝癌的。多癌早筛的技术难度特别高，当前在全世界范围内有公开报道的，包括前面提到的日本东丽公司和鹍远基因在内，仅有四家（另两家为美国企业）。其中仅有鹍远基因的技术经过了大样本健康队列的验证，其检测灵敏度和特异性数据也是目前已知报道内最高的。
“关于上述日本企业的研究，我们目前没有看到有论文及相关研究公开资料，美国的两家企业都有相关研究发布，今年也有相关论文发表。”张江立介绍说，目前血液测多种癌症的技术还没达到临床要求。
“多癌检测被认为是皇冠上的明珠，技术难度很大，但意义也很大。难度，一是上面提到的肿瘤早期信号在血液中非常微弱，所以要求检测灵敏度很高；另一个则是要需要区分不同癌症信号，确定是某个具体的癌症，才可以进一步临床确诊和有效干预治疗。”张江立称，只有“灵敏度高、溯源肿瘤”两个功能同时实现，多癌筛查才是有临床价值的。
据了解，目前鹍远基因已经实现第一步，第二步的技术原型也已经实现，但还需要用更多样本去证明。
“我们也在进行常见肿瘤的单癌早筛研究开发，其中肠癌、肺癌等项目已经完成研发，正在中美同时进行临床注册，预计不久即将推向市场。但这些商业化转化还需要一定时间，目前我们都是靠投资者的资金来支持。”张江立认为，科创板的推出对于中国生物医药发展将起着很大的作用，未来鹍远基因也将在科创板申请上市，以获得更多资金来支持进一步的研发，注册和商业化应用。
（作者：朱萍 编辑：李欣夷,徐旭）