21深度丨国产生物类似药崛起：海外征战多点开花

继8月在欧盟获批上市之后，复宏汉霖旗下曲妥珠单抗在欧洲商业化逐渐落地。

据复宏汉霖方面称，目前曲妥珠单抗（汉曲优）已在英国、德国、葡萄牙、西班牙上市销售。

7月29日，复宏汉霖与其合作伙伴Accord宣布，欧盟委员会已批准复宏汉霖自主开发和生产的曲妥珠单抗（HLX02，Zercepac®）于欧盟上市，该药获得了原研药在欧盟批准的所有适应症：1）HER2阳性早期乳腺癌；2）HER2阳性转移性乳腺癌；3）HER2阳性转移性胃癌。

复宏汉霖曲妥珠单抗由此成为首个成功登陆欧洲市场的“中国籍”单抗生物类似药。

海外商业化落地

英国国家医保基金主要由NHS（National Health Service，英国国家医疗服务体系）管理，其中英格兰国民医疗服务体系（NHS England）为英国最大的NHS体系，服务人口约6600万，占全英国人口的80%以上。

欧盟获批后，Zercepac赢得了NHS伦敦及周边地区内公立医院的采购竞标，意味着该产品获得了英国国家医疗服务体系NHS的认可。

英格兰国民医疗服务体系下设四个区域，一般来说，一个区域内大部分公立医院的药品采购主要由负责该区域的NHS体系统一进行招标。四个区域中，NHS伦敦及周边地区（NHS London）管理着150亿英镑（约200亿美金）的医保基金，服务人口超过800万，是英国最大的公立医院采购区域，整个地区的总处方量大约能够占到整个英国处方量的10%左右。

赢得NHS伦敦及周边地区的采购竞标意味着Zercepac已经或者即将进入这一采购区内的公立医院。

随着商业化落地，复宏汉霖与Accord的合作也在此基础上不断拓展。近期复宏汉霖又授予Accord在美国及加拿大地区对该产品进行独家开发与商业化的权益。

目前，复宏汉霖在国内上市了首个生物类似药利妥昔单抗，首个中欧双批的国产生物类似药曲妥珠单抗，HLX03阿达木单抗与HLX04贝伐珠单抗上市注册申请正在审评中，其中HLX03已获得优先审评审批资格，有望于今年上市。

除此之外，国内布局生物类似药的公司也不断加速海外布局。

11月23日，信达生物宣布，其重组人抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）单克隆抗体药物阿达木单抗注射液正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗多关节型幼年特发性关节炎，这是其获批的第4个适应症。该药于2020年9月2日获得NMPA上市批准，获批的3个适应症为类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病。

6月19日，信达生物重组抗VEGF人源化单克隆抗体药物贝伐珠单抗生物类似药获批上市，用于治疗晚期非小细胞肺癌和转移性结直肠癌。

2020年1月，信达生物将贝伐珠单抗生物类似药的美国和加拿大商业化权益授权给Coherus BioSciences公司，Coherus计划于2020年底至2021年初向美国FDA递交生物制品许可证申请（BLA）（具体时间取决于FDA审批进展），并在获批后开始商业化销售。根据协议条款，Coherus还将拥有在美国和加拿大开发、商业化信达生物的利妥昔单抗生物类似药的非排他性优先选择权。

根据该协议条款，Coherus将就IBI305的商业化权益支付信达生物首付款、里程碑付款四千五百万美元。另外，基于IBI305未来的销售情况，Coherus还将支付信达生物双位数百分比的销售分成。当IBI301被Coherus优先选择时，其享受的付款条款将与IBI305一致。

征战海外

8月24日，百奥泰生物制药和百济神州宣布双方已就百奥泰的BAT1706，一款在研安维汀®（贝伐珠单抗）生物类似药签订了一项在中国的授权、分销、供货协议。

这是继信达生物之后，另一家手握PD-1药物的公司加入生物类似药市场“大战”。

百济神州与百奥泰双方公告称，国家药品监督管理局（NMPA）已于近日受理了百奥泰就BAT1706递交的生物制剂许可证申请（BLA）。贝伐珠单抗在中国获批用于治疗晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌和转移性结直肠癌。

百奥泰将获得一笔首付款，并在达到注册及商业化里程碑后有资格获得付款，累计至多1.65亿美元。此外，百奥泰还将有资格获得未来产品两位数比例的净销售额分级特许权使用费。百奥泰此前有阿达木单抗类似药在中国获批用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、克罗恩病和葡萄膜炎。

除了创新药，生物类似药是近两年中国医药市场上的热门话题。

生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准上市的参照药（原研生物药）具有相似性的治疗性生物制品。在做到与原研生物药一样安全、有效的情况下，生物类似药的一大优势是价格。

根据美国FDA下属药物评估和研究中心（CDER）发布的新药批准报告，2019年CDER批准了十个新生物仿制药，“这将进一步帮助创造竞争，增加患者使用率并可能减少重要生物药物疗法的费用。”

不同于小分子化学药的仿制，生物类似药的开发要复杂得多。由于制造工艺和分子本身的特点，生物大分子药很难做到和原研药结构和功能完全相同，只能做到相似，因此被称为生物类似药。欧盟、美国、中国和WHO分别给出了生物类似药的定义，尽管描述不完全相同，但都不约而同地强调了生物类似药的三个重要方面：质量、安全性和有效性。

从2019年初第一个生物类似药利妥昔单抗上市开始，国内目前已有多个生物类似药上市，包括百奥泰的阿达木单抗（格乐立）、海正生物的阿达木单抗（安健宁）、齐鲁制药的贝伐珠单抗（安可达），以及信达生物的贝伐珠单抗（达攸同）和阿达木单抗等。

与创新药相似，生物类似药在国内的发展也是“十年磨一剑”。继美国和欧洲之后，类似PD-1/L1药物的布局方面，中国市场也成为目前生物类似药研发管线最多的国家。除却制药公司们不断布局研发管线，2020年以及未来十年，全球大药厂的生物制剂不断面临专利到期的局面，给生物类似药提供了更多的市场空间和机会。

自2018年6月至今，先后有16个国产生物类似药递交上市申请；首个国产生物类似药之后，有5个以原研为参照药、按照生物类似药途径研发和申报生产的产品。激烈的竞争不可避免，在研发创新、品种选择、卡位上市和后续商业化销售、渠道、产能、价格等方面，国内企业面临的挑战和机会一样多。

咨询机构IQVIA预计，随着生物药专利的到期和大量生物类似药的上市，全球生物类似药将在2020年达到约300亿美元的市场规模。中国的生物药及生物类似药市场份额约占全球的1%，在研药物项目数量位居全球第一，且多集中在肿瘤和免疫疾病领域，预计到2030年，中国抗体类生物类似药销售额将达到42亿美元，占到该类药物总销售额的35%。

国内药企的生物类似药研发布局集中在阿达木单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗等“知名大品种”上。6月，正大天晴提交的阿达木单抗上市申请获CDE受理，成为国内第6家提交修美乐生物类似药上市的企业。其他包括复宏汉霖、信达生物、康宁杰瑞、神州细胞、海正药业、齐鲁制药、丽珠药业、三生国健、双鹭药业、华兰基因等一大批企业纷纷入场。

2019 年全球阿达木单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗4款畅销药物销售总额达387.6亿美元，较同期下降 4.3%。这四款药物在国内销售总额也将近50亿元，同比增长近40%。

除了国内市场，未来中国生物类似药企业可能还要征战海外。

IQVIA数据显示，根据未来十年（2020-2029）市场专有权到期 （LOE）的生物分子，生物类似物最大的机会将出现在2022-2023年和2028-2029年，修美乐（Humira）和可瑞达（Keytruda）在美国的上市，将大大推动生物类似物的市场增长。

未来10年里，得益于这些“爆款”产品，美国市场的潜力大大增加，将是未来十年的“掘金地”，进军美国市场无疑是全球生物类似物药企开疆辟土的方法之一。这场争夺战将由不同类型的企业打响。未来10年，将会有大规模的多元化产品上市。IQVIA认为，亚洲药企，尤其是印度和中国的药企，将寻找机会使他们的生物制剂达到出口标准，并主要通过准入合作关系，打开市场，开展业务，其成本将比西方和大型跨国公司低很多。虽然这些公司的产品仅对部分人有吸引力，但是他们有机会在几乎没有竞争压力的情况下进入市场，从而获得更高的溢价。

（作者：卢杉 编辑：徐旭）