21解药｜中国首个自主研发创新微球制剂上市 瞄准3000万精神分裂症患者

近日，绿叶制药集团自主研发的创新制剂注射用利培酮微球(Ⅱ)（瑞欣妥®）已获得中国国家药品监督管理局的上市批准，用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其他各种精神病性状态的明显的阳性症状和明显的阴性症状，可减轻与精神分裂症有关的情感症状。

据了解，瑞欣妥®为注射用缓释微球制剂，是绿叶制药基于其全球领先的新型长效制剂技术平台开发的新药，是中国首个自主研发、开展全球注册的、具有自主知识产权的创新微球制剂。

在绿叶制药集团全球研发总裁李又欣看来，利培酮微球获批的意义并不止于这个产品，绿叶制药集团创新微球技术平台已经成熟并将发力。

李又欣向21世纪经济报道记者介绍说，未来3年之内，绿叶制药的长效缓释制剂研发平台每年大概都有一、两个产品申报NDA，相关技术将应用在肿瘤、中枢神经系统疾病领域，与此同时，瑞欣妥®的全球注册申报工作也在同步开展，目前已在美国进入新药上市申请阶段，并在欧洲开展关键临床研究。

中国首个自主研发

瑞欣妥®是2类新药（改良型新药），每两周肌肉注射一次，具有明显临床优势。长效缓释注射剂适用于对口服给药治疗有效的患者的长期维持治疗。从口服药转换为注射剂的过程中，需尽量保持有效血药浓度的稳定，以减少换药过程可能导致的患者病情波动。

与瑞欣妥®相比，另一种在市场上销售的药物在首次注射后有约3周的释药延迟期，患者需在3周释药延迟期内持续口服利培酮制剂，以保持其临床有效血药浓度的稳定。但瑞欣妥®通过改良药物释放方式，可以缩短初始的释药延迟期，注射给药后就能很快获得药效作用所需的有效血药浓度，从而不再需要首次注射后的口服制剂补充，同时保持临床有效血药浓度的稳定，能提高临床治疗过程的便利性。

对于急性期发作，依从性和配合度不佳的患者，瑞欣妥®能够迅速控制疾病症状。此外，使用瑞欣妥®停药后，药物浓度在体内滞留时间明显短于另一种市售药物，利于医生随时调整剂量，这是目前已上市的长效抗精神病药物所不具备的特点。瑞欣妥®的临床优势让患者、临床医生获得更好的接受度。

因具有明显的治疗优势，瑞欣妥®于2019年12月被国家药品监督管理局药品审评中心纳入优先审评程序，使中国精神分裂症患者能够及早获益于这一新的治疗方案。

李又欣向21世纪经济报道记者介绍说，抗精神病药长效针剂是治疗精神分裂症的一种重要治疗策略，可给病人带来更多临床获益，其中较为典型的是能够显著降低复发率。

 “精神分裂症患者一般用药半年后易停药，复发率达40-60%，使用长效制剂后复发率可降至20%，临床痛点得到很大程度的缓解。”李又欣介绍说。

李又欣指出，目前长效制剂在美国、欧洲、日本用于精神分裂症方面应用广泛，但在中国才刚开始，医生、患者、患者家属的认知需要有一个教育的过程。“中国约有3000万的精神分裂症患者，但仅有超过1%的患者使用了长效机制，而这一比例在美国约为20%，欧洲约为15%，日本约10%。”

瑞欣妥®项目立项后，绿叶制药于2011年确定全球上市方向，2012年年底开始申报FDA临床，2013年初拿到IND的批准文件，2015年获准申报NDA，2018年生产车间建成，2019年生产基地零缺陷通过美国FDA 的PAI检查，直到获得中国国家药品监督管理局的上市批准。

瑞欣妥®的全球注册申报工作也在同步开展，目前已在美国进入新药上市申请阶段，并在欧洲开展关键临床研究。该产品的专利在中国、美国、欧洲、日本、韩国、俄罗斯、加拿大、澳大利亚均获得授权，专利期至2032年。

微球创新背后的技术博弈与产业升级

工业和信息化部、国家发展和改革委员会、科学技术部、商务部、国家卫生和计划生育委员会和原国家食品药品监督管理局在2016年联合发布的《医药工业发展规划指南》中，明确要重点发展微球在内的高端制剂、发展高端制剂产业化技术。

新型高端制剂的研究开发，被很多业内专家视为中国医药产业创新发展的必由之路和前沿阵地，这是由高端制剂的临床优势、药物经济学价值与国家药品安全战略所决定的。

首先，高端复杂制剂如脂质体、微球等，往往具有明显的临床优势，例如更好的有效性和安全性，能够满足未被满足的临床需求。其次，注射用微球制剂属复杂制剂，其研发、生产难度大、技术壁垒高，该技术主要被几家国外企业所掌握。

李又欣此前在接受21世纪经济报道记者采访时指出，新型给药系统多采用市场上已成熟的药物，与新化合物研发相比，新制剂研发风险较小，但技术壁垒高，竞争力更强。但李又欣也强调“剂型创新”也是中国新药研发重要路径。

 “国内仿制药企业的生存压力较大，唯有创新才能持续发展。目前国内真正有能力开发原创新药的企业凤毛麟角，而me-too药物的开发竞争也日益激烈。”李又欣分析说。

李又欣认为从制剂角度来说，制剂创新大有可为。同时，他也强调，新药研发，不能为新而新，忽略了临床需求。创新只是手段，目的是解决未满足的临床需求。因此，无论是新分子化合物，还是改良型新制剂，能真正解决临床痛点，才是真正意义上的创新。

（作者：朱萍 编辑：徐旭）