21医政解读丨生物类似药评价新规出炉：明确适应症外推标准 为“带量采购”铺路

生物类似药的研发和生产有了新航标。

国家药监局药审中心近日发布《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》的通告，进一步规范和指导生物类似药研发和评价，为工业界、研究者及监管机构提供技术参考。

同时，此次原则的发布也被业内认为是为今后生物类似药的带量采购“铺路”。

从2019年初复宏汉霖旗下第一个生物类似药利妥昔单抗（汉利康）上市开始，国内目前已有多个生物类似药上市，包括百奥泰的阿达木单抗（格乐立）、海正博锐的阿达木单抗（安健宁）、齐鲁制药的贝伐珠单抗（安可达），以及信达生物的贝伐珠单抗（达攸同）、阿达木单抗（苏立信）、利妥昔单抗（达伯华），复宏汉霖之后还有曲妥珠单抗（汉曲优）和阿达木单抗（汉达远）获批。

选择此时发布指导性原则，“是因为最近这两年生物类似药的发展非常快，除了已经获批上市的，国内在研的生物类似药大概有100多个。”上海市卫生和健康发展研究中心主任金春林在接受21世纪经济报道记者采访时表示，“选择这个时机是比较正确的，药品要带量采购，就需要相似性评价，有明确原则也可以避免企业一窝蜂上生物类似药，布局相同的赛道，导致重复投资建设。”

原研药的“高端”替代

生物类似药是抗体药物的一种，抗体药物按照专利划分可分为原研药与生物类似药。

生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准上市的参照药（原研生物药）具有相似性的治疗性生物制品。

不同于小分子化学药的仿制，生物类似药的开发要复杂得多。生物大分子药分子量大，结构复杂，更难表征，工艺敏感度高，无法完全精确复制，只能做到相似，因此被称为生物类似药。欧盟、美国、中国和WHO分别给出了生物类似药的定义，尽管描述不完全相同，但都不约而同地强调了生物类似药的三个重要方面：质量、安全性和有效性。

这些特点给研发工作带来了巨大的挑战，也让抗体药物研发周期长、投入高。抗体药商业化大生产面临的两大挑战，分别是哺乳细胞培养条件和下游纯化工艺的优化和成本控制。

此次出台的原则进一步为生物类似药未来的研发指明了方向，如就适应症外推而言，此次原则明确规定生物类似药不能自动外推参照药的全部适应症，应充分论证候选药与参照药在未经直接研究的适应症人群中，是否存在作用机制、PK、PD、有效性、安全性及免疫原性的差异，并进一步提出适应症外推的3个条件。

金春林指出，“生物类似药在国际上也没有形成统一的相似性评价办法。生物类似药到底怎么扩大适应症？因为生物药是针对靶点研发的，很多药物上市后不能随意扩大适应症。此次文件明确必须拿到临床的真实世界证据才能扩大适应症，因为类似药每一批生产的工艺要求非常高。如果说化药仿制药是模仿造自行车，生物类似药就相当于仿制大飞机，外扩适应症的要求非常高。”

兴业证券医药团队认为，“文件确立了生物类似药相似性评价和适应症外推的原则，并进一步提出适应症外推的标准，为进一步规范管理生物类似药审评审批奠定基础，但对于不能满足标准的产品如何做进一步的试验并无详细说明，有待实践中进一步明确。健全规范的审评审批程序有利于提高行业门槛和高质量的良性竞争，研发能力突出的生物类似药企业有望因此获益。”

“婴儿期”：需多维度政策护航

在较为成熟的美国、欧盟和日本三大市场，生物仿制药已经“横行”多年。

根据美国FDA下属药物评估和研究中心（CDER）发布的新药批准报告，2019年CDER批准了十个新生物类似药，“这将进一步帮助创造竞争，增加患者使用率并可能减少重要生物药物疗法的费用。”截至目前，FDA共批准了29个生物类似药上市。

与创新药相似，生物类似药在国内的发展也是“十年磨一剑”。继美国和欧洲之后，类似PD-1/L1药物的布局方面，中国市场也成为目前生物类似药研发管线最多的国家。制药公司们不断布局研发管线，2020年以及未来十年，全球大药厂的生物制剂们不断面临专利到期的局面，给生物类似药提供了出让了更多的市场空间和抢占的机会。

“但跟欧美企业比较，我们生物类似药产业还处在‘婴儿期’。欧美已经进入青年期。我们还是起步阶段，与他们还有几年的差距。”金春林解释，中国抗体药产业普遍存在哺乳细胞整体产能偏小，且相对分散的特点。产能不足将限制中国抗体产业的供给能力。抗体药物基本由哺乳细胞生产，哺乳细胞培养规模直接决定了抗体产能，并影响抗体产品上市的成本与盈利。因此提升哺乳细胞培养产能，已成为各个国家抗体药产业的核心发力点之一。

与欧美成熟市场不同，中国生物类似药的成长还有赖政策推动，政策也需注重对产业的引导和支持，并重视风险防范。

《中国生物抗体药产业健康发展报告》指出，多维度的政策包括创新发展、质量安全和医保采购等构成。比如在质量安全政策方面，应重视上市后阶段的证据积累、药物监管和临床规范。单抗药物上市后，为了扩大产能、降低成本，平均会进行15次的工艺变更。但由于生物类似药企业并不掌握原研药开发的全部参数，在原研药和生物类似药各自推进工艺变更的情况下，两者差异可能扩大，因此上市后监管阶段需要对由此引发的安全性问题予以持续关注。

此外，鉴于带量采购政策在医保采购中扮演重要角色，可以预期，生物类似药也将迎来带量采购。中国抗体药物产业基础薄弱、产能较低、成本控制能力较弱，生物抗体药的临床规范和上市后监管原则尚在建设中。对生物抗体药进行采购模式的创新，必须将上述现状纳入考量。目前尚未形成与抗体药相适应的创新采购模式和医保支付模式。

生物类似药崛起冲击原研药

在做到与原研生物药一样安全、有效的情况下，生物类似药的一大优势是价格。

如复宏汉霖的利妥昔单抗，以比原研药价格低约30%的上市后，经过再次调价，目前1398元/支（100mg）。原研美罗华该规格为2294元/支，美罗华经谈判进入医保后，500mg/50ml/瓶的规格从16041元降到8298元，目前为7866元/支。

阿达木单抗的类似药，百奥泰的格乐立、海正的安健宁和信达的苏立信，均为1150元/支。原研药修美乐为了进医保，在2019年医保谈判之前主动由7586元/支降到3160元/支，谈判成功后又降了59%至目前的1290元/支。双方价差较小，竞争激烈。

生物类似药的上市，大大冲击了原研药的市场。艾伯维选择收购艾尔建的最重要原因之一是丰富产品管线，减轻对于“药王”修美乐的依赖。2020年，修美乐全球营收198.32亿美元，营收占比达到43%，但在欧洲依旧遭遇生物类似药冲击。修美乐在美国市场独占期将在2023年1月结束，届时将迎来更多阿达木单抗类似药上市的影响。

罗氏也是受到生物类似药冲击最大的药企之一， 2020年罗氏制药业务下滑2%，为445亿瑞士法郎。受各个市场生物类似药相继上市冲击，罗氏传统“三驾马车”Avastin、Herceptin、Rituxan营收持续下滑。

从国内市场来看，自2018年6月至今，先后有多家企业、十多个国产生物类似药递交上市申请，接下来还会更多。激烈的竞争不可避免，在研发创新、品种选择、卡位上市和后续商业化销售、渠道、产能、价格等方面，国内企业面临的挑战和机会一样多。

IQVIA预计，随着生物药专利的到期和大量生物类似药的上市，全球生物类似药在2020年达到约300亿美元的市场规模。根据未来十年（2020-2029）市场专有权到期 （LOE）的生物分子，生物类似物最大的机会将出现在2022-2023年和2028-2029年。

中国的生物药及生物类似药市场份额约占全球的1%，在研药物项目数量位居全球第一，且多集中在肿瘤和免疫疾病领域，预计到2030年，中国抗体类生物类似药销售额将达到42亿美元，占到该类药物总销售额的35%。

国内药企的生物类似药研发布局集中在阿达木单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗等“知名大品种”上。2020年6月，正大天晴提交的阿达木单抗上市申请获CDE受理，成为国内第6家提交修美乐生物类似药上市的企业。其他包括复宏汉霖、信达生物、康宁杰瑞、神州细胞、海正药业、齐鲁制药、丽珠药业、三生国健、双鹭药业、华兰基因等一大批企业纷纷入场。

2019 年全球阿达木单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗4款畅销药物销售总额达387.6亿美元。这四款药物在国内销售总额也将近50亿元，同期增长近40%。

未来10年里，得益于这些“爆款”产品，美国市场的潜力大大增加，将是未来十年的“掘金地”，进军美国市场无疑是全球生物类似物药企开疆辟土的方法之一。这场争夺战役，将由不同类型的企业打响。未来10年，将会有大规模的多元化产品上市。

目前，国内布局生物类似药的公司正不断加速海外布局。

继2020年8月在欧盟获批上市之后，复宏汉霖旗下曲妥珠单抗在欧洲商业化逐渐落地。据复宏汉霖方面称，曲妥珠单抗（汉曲优）已在英国、德国、葡萄牙、西班牙上市销售。

2020年1月，信达生物将贝伐珠单抗生物类似药的美国和加拿大商业化权益授权给Coherus BioSciences公司，Coherus计划于2020年底至2021年初向美国FDA递交生物制品许可证申请（BLA）（具体时间取决于FDA审批进展），并在获批后开始商业化销售。

IQVIA认为，亚洲药企，尤其是印度和中国的药企，将寻找机会使他们的生物制剂达到出口标准，并主要通过准入合作关系，打开市场，开展业务，其成本将比西方和大型跨国公司低很多。虽然这些公司的产品仅对部分人有吸引力，但是他们有机会在几乎没有竞争压力的情况下进入市场，从而获得更高的溢价。

（作者：卢杉 编辑：徐旭）