21深度丨罕见病患者的“春天”：“孤儿药”研发药企增多 审批加速度

2021年2月28日是第14个国际罕见病日。

“国际罕见病日”是一项全球性年度活动，旨在通过多样的形式提升人们对罕见病及罕见病群体所面临问题的认知，设在每年2月的最后一天（通常为2月28日，或逢闰年时为2月29日——日历中最罕见的日期），寓意罕见病的罕见性以及罕见病患者面临的困境。

在新冠疫情全球大流行之下，罕见病患者的处境越发需要大众的关注。从认知、研究、诊断、治疗到药物审批，罕见病都是近年来全球医药界重点关注议题之一，但从政策制定的官方层面到民间认知，罕见病仍旧立于聚光灯之外。

近年来各国政府从政策层面到罕见病药物审评都不断加大力度，“孤儿药”的相继获批，让罕见病人有了更多的希望。

无声的苦难

在“因罕而聚 春日可期”活动上，中国戈谢病协会理事长王一凡讲述了其女儿的故事：“当你欣喜地目睹一个小生命诞生，看着怀里小小的她，做父亲最大的心愿莫过于她能有个健康快乐的童年。但在女儿蹒跚学步这一年，她被确诊为戈谢病，医生说这是一种罕见病。因为无法正常代谢，女儿有着异于常人的大肚子，终年与药物相伴，甚至出生以来的每一个生日都在医院里度过……”

法布雷病患者汤锋磊描述了这种罕见病的表现，“七岁那年开始，手脚每个关节都时不时会有如火烧般的灼痛感和痉挛，连镇痛药物都不能缓解，度秒如年。在此后长达二十年里，我迟迟无法确诊，并因误诊后用错药物，导致双侧股骨头坏死，最终不得不置换为人工股骨头。疾病逐渐导致肾、心等器官病变，引起肾衰竭和心脑血管并发症……长期使用药物让我的身体无比虚弱。才三十岁出头的我，就要面对五十岁左右就有可能离开人世的危险。”

“十八岁开始，我的手脚、脸、身体各处毫无征兆地发生水肿，腹部时常不明原因的疼痛，几十年来就是这样不断地重复身体的水肿以及腹痛，让我常常处于恐惧和孤独之中。多年来我辗转于各个科室、医院求医问诊，却一直无法查明病因。”雨燕血管水肿（HAE）关爱中心负责人章南花了三十年才确诊自己的疾病，2011年48岁的她终于被确诊为遗传性血管性水肿（HAE）。“医生说，水肿发生于呼吸道时，表现为喉头水肿，治疗不及时会窒息死亡，30年中我没有遭遇喉头水肿，实属万幸。”

根据经济学人智库（EIU）发布的《无声的苦难：亚太地区罕见病的认知与管理评估》报告，500多名临床医生对调查所提到的全部18个医疗服务要点皆经常感到挑战，其中最大的问题是诊断。问题不仅是辨认出正确的病因，更是要在合理的时间范围内确诊。将罕见病诊断及管理列为国家罕见病政策要解决的首要问题。

以上几位患者的经历，只是中国众多罕见病患者及其家庭的缩影。

由于发病率很低，罕见病又称为“孤儿病”。“玻璃人”（血友病）、“木偶人”（多发性硬化症）、“不自觉跳舞”（亨廷顿舞蹈症）、“松软儿”（脊髓性肌萎缩症）这些疾病都是罕见病。

2014年，美国发起了一项为罕见病“渐冻人”（肌肉萎缩性侧索硬化症）捐款的“ALS冰桶挑战”公益活动，之后连续的一系列的慈善事件让罕见病逐渐为大众所知晓，从政策、药物、医疗保障体系等多方面推动了罕见病行业发展。

罕见病不是一种疾病，且各国对罕见病的定义和标准不一：各国对罕见病的定义和标准不一：罕见病在美国是患病人数低于20万人的疾病；在欧盟是患病率低于1/2000的疾病；在日本是患病人数低于5万人或总病患数18万人以下的难治或顽固性疾病。

中国大陆对罕见病还没有正式的定义，但医学专家普遍接受以新生儿疾病发病率万分之一、其他疾病患病率50万分之一作为分界点。由于流行病学相关研究稀少，政策中规定的任何数字分界在很大程度上都是有待商榷的。

80%的罕见病是由于基因缺陷所致，且具有遗传性。尽管罕见病的单病种稀发，但由于病种繁多，总体患者群体依然庞大。全世界已知的罕见病约有7000种，按照五十万分之一发病率测算，预估我国罕见病患者总数不低于2500万。

诊断难、药物少

罕见病面临一系列不罕见的问题也已是业界共识。

由于罕见病本身的特殊性，单个罕见病病种，无论在新药研发还是临床治疗方面都面临着诸多挑战。很多罕见病认识水平低、误诊率高、药物可及性也很差；罕见病药物公司也面临着投入高、研发难、上市难的风险；对于一些罕见病病种患者来说，无药可医、有药价高、难进医保、甚至进了医保可能也买不到药都是“常态”。

罕见病的首要困难是难诊断。以脊髓性肌萎缩症（SMA）为例，这是一种被称为“2岁以下婴幼儿头号遗传病杀手”的罕见病，患者脊髓内的运动神经细胞受到侵害后，会逐渐丧失各种运动功能，甚至呼吸和吞咽。

很多儿科医生都对它知之甚少，甚至有些神经科医生也不一定能做出准确诊断，导致误诊率居高不下。一旦不幸确诊，患儿和家庭还将继续面临无药可用的窘境，家长只能从护理和营养上维持和改善患儿的器官功能。

来自美国的数据显示，从出现症状到最后确诊一种罕见病的平均时间为4.8年；澳大利亚2016 年一项调查显示平均确诊时间为4.7年，期间平均咨询过五名不同的医生。

其次的困难是“无药可用”。

治疗罕见病的药物又叫孤儿药，由于患者太少，在正常的市场条件下，无法靠销售回收前期高额的研发投入，制药公司对开发仅针对少数患者的产品几乎没有兴趣。

此前在第七届中国罕见病高峰论坛上，国家卫健委罕见病诊疗与保障专家委员会副主任委员丁洁表示，一方面，对罕见病发病机制研究不足，对治疗靶点的研究也不够；第二，企业对罕见病药物的开发动力不足；第三，由于患病人群少，难以找到足够数量的病人开展相关临床试验，无法满足药品上市的要求。

对此各国在针对孤儿药的研发上都做出了不同程度的鼓励，美国在1983年通过的孤儿药法案对其研发进行了经济上的激励，包括研发成本的50％税收抵免、孤儿药专营权排他性条款等。进而影响了日本在1993年、欧盟在2000年制定了相关的政策。

但公众仍然对罕见病有一些误区，如觉得离自己很遥远而不关心，患者太少可以忽略，还有一些误解觉得罕见病药物都特别贵，一个病人占了很多医疗支出，但罕见病人首先面临的是无药可医，有药用了不能用价格来衡量，应该是用价值来衡量。每一个人都应该有基本的医疗的保障，在价格问题上可以通过多方努力去解决。

2014年出现了冰桶挑战赛，让渐冻人成为最为著名的罕见病病种。仅在美国就有170万人参与挑战，250万人捐款，总金额达1.15亿美元，这可能是为某种疾病或紧急情况捐助最多的款项。

2015年，中国成立了罕见病专家委员会。2018年4月，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，包含121种罕见病。据不完全统计，仅44个病种有相关药物在全球上市，多数疾病还处于无药可治的状态。同年10月，国家药监局发布罕见病防治医疗器械注册审查指导原则。包括依库珠单抗、艾美赛珠单抗等多个罕见病药物加速获批上市。2019年2月，国家卫健委发布了建立全国罕见病诊疗协作网的通知。

天价药物家族

罕见病药物罕见，价格自然也金贵。

EvaluatePharma《Orphan Drug Report 2018》数据显示，预计从2018年到2024年，全球孤儿药销售将以11.3％的复合年增长率增长，是非孤儿药市场6.4％的两倍；预计到2024年，孤儿药将占全球处方药销售额的五分之一，达到2620亿美元。

尽管最近两年孤儿药的定价增长有所放缓，但2017年每位患者的平均成本仍然达到了147308美元，是非孤儿药的平均成本30708美元的四倍多。

2017年，Revlimid通过了多发性骨髓瘤适应症、获得孤儿药品的资格，Celgene成为拥有最大孤儿药销售量的公司。阵发性夜间血红蛋白尿治疗的年度价格超过50万美元，Soliris成为行业最昂贵的药物。

到2024年，预计肿瘤成占比最大的孤儿药物治疗领域，约占50％；血液为第二大治疗领域，其次为中枢神经系统。

监管部门也不断出台鼓励措施，罕见病药物逐年成为FDA获批药物占比最大的领域，FDA将2020药品评估和研究中心（CDER）的年度报告的主题定为“通过创新促进健康：新药疗法批准”，这是该中心连续第十年报告新药批准情况。2020年，CDER批准了53种新药，它们分别是新药申请（NDAs）下的新分子实体（NME）或生物制剂许可申请（BLA）下的新治疗生物制剂。

CDER还批准了多种新疗法来治疗罕见癌症患者，包括针对某些多发性骨髓瘤患者的三种值得注意的新疗法；一种新药用于治疗高危难治性或复发性神经母细胞瘤；两种用于治疗某些胃肠道间质瘤患者的新药，这是一种罕见的癌症，始于位于消化系统壁的专门神经细胞；治疗某些患有上皮样肉瘤的患者的新药，上皮样肉瘤是一种罕见的，缓慢增长的癌症，通常始于手指、前臂、小腿或足部皮肤下的软组织；治疗某些特定类型的转移性胆管癌患者的新药等等。

2020，FDA依旧延续了这几年重视罕见病的趋势：53种新药中有31种（占58％）被批准用于罕见疾病。2020年批准的带有孤儿药名称的新药是：青蒿琥酯，Ayvakit，Blenrep，Danyelza，Detectnet，Dojolvi，Ebanga，Enspryng，Evrysdi，Gavreto，Imcivree，Inmazeb，Inqovi，Isturisa，Koselugo，Lampit，Monjuvi，Orladeyo，Orladeyo Pemazyre，Qinlock，Retevmo，Sarclisa，Tabrecta，Tazverik，Tepezza，Tukysa，Uplizna，Viltepso，Zepzelca和Zokinvy。

比如治疗某些患有Hutchinson-Gilford早衰综合症的新药，某些基因突变导致过早衰老的罕见病，以及针对一种甲状腺眼病的新药，这种罕见的病症是眼后的肌肉和脂肪组织发炎，导致眼睛往前推并向外凸出。

Evrysdi（risdiplam）口服液粉末，用于治疗两个月或两个月以上的脊髓性肌萎缩症（SMA），这是一种罕见的且经常致命的遗传性疾病，会影响肌肉的力量和运动。这是FDA批准的第三种针对SMA的疗法，但只有一种经口服批准。

Lampit（nifurtimox）片剂是一项加速批准的药物，是FDA批准的首个治疗小于2岁（从出生到18岁且体重至少2.5公斤）的恰加斯病的儿科患者的疗法。恰加斯病是一种罕见的寄生虫病，如果不及时治疗，会导致充血性心力衰竭。

新年伊始，FDA依旧延续了这一趋势，2月25日、26日，FDA分别批准了Amondys 45（casimersen）用于治疗杜兴肌营养不良症（DMD）和Nulibry用于A型钼辅因子缺乏症。

在政策和市场的鼓励下，由此吸引进入行业的玩家也越来越多。2019年1月8日，武田制药完成对罕见病公司夏尔（Shire）的收购，交易金额约624亿美元。2020年12月12日，阿斯利康宣布拟以390亿美元收购罕见病药物公司Alexion，通过Alexion的创新补体技术平台和罕见病研发能力。

在其他技术领域也有更加多元的尝试，相比常见病，由于罕见病药品流通信息不对称，或制药原材料短缺等原因，不少患者面临本地买不到稀缺药的困境。阿里健康近日宣布升级天猫医药平台“罕见病中心”，为全国罕见病患者提供搜索找药功能，设置罕见病用药专区，并提供疾病科普、专家咨询等服务。

（作者：卢杉 编辑：徐旭）