乳腺癌成全球最高发癌症，目前有哪些先进治疗方案与药物？

世界卫生组织下属国际癌症研究机构（IARC, International Agency Research on Cancer）在今年的癌症日发布了最新的统计数据，其中最引人瞩目的进展之一是乳腺癌成为全球最常见的癌症诊断类型，2020年确诊病例达230万，首次超过肺癌新发病例（221万）的数量。

最高发癌症

2020年，全球癌症负担增加到1930万新发病例和1000万人死亡。在世界范围内，每5个人中就有一个人在一生中罹患癌症，每8个男性和11个女性中就有一个死于癌症。

2020年，乳腺癌占全球所有新发癌症病例的11.7%，其次是肺癌（11.4%）、结直肠癌（10.0%）、前列腺癌（7.3%）和胃癌（5.6%）。

中国是乳腺癌大国，2020年新发乳腺癌病例高达41.6万，死亡病例约11.7万，约占全球乳腺癌死亡病例17.1%。晚期乳腺癌严重威胁患者生命，5年生存率仅20%左右，中位总生存时间只有2~3年。

乳腺癌的最高发病率发生在高收入国家，如北美（每10万妇女约90例新病例）和欧洲。在许多低收入和中等收入国家，发病率正在上升。

虽然乳腺癌高发，但及时诊断，适当治疗，乳腺癌一般都有很好的预后。但世界各地的乳腺癌生存率并不是都很高的，发达国家和不发达国家之间、国家内部不同社会群体之间的生存率存在很大差异，这些差异的部分原因是早期诊断和及时完成治疗的机会减少。

降低患乳腺癌的风险（一级预防），提高乳腺癌患者的生存（二级预防）都非常重要。

许多因素都可能对乳腺癌风险产生影响，包括社会文化背景和环境。乳腺癌还与生殖、饮食和荷尔蒙等风险因素有关，个人的生活方式可以增加或减少患乳腺癌的风险。工业化国家典型的生活方式，例如推迟生育和少生孩子，以及更高水平的超重和缺乏体育活动，都增加了患乳腺癌的风险。

但乳腺癌并不是女性肿瘤的“第一杀手”。根据此前美国癌症中心和中国国家癌症中心数据显示，中国女性死亡率最高的恶性肿瘤是肺癌（17.7%），乳腺癌排在第六位（6.92%）。美国女性癌症致死率最高的也是肺癌（25%），乳腺癌排第二（14%），但美国乳腺癌存活率非常高，5年生存率达到了90%。

所以更为准确的说法是，目前乳腺癌已经逐渐演变成一种可被治疗的癌症或与生命共存的慢性病。

防癌离不开筛查，中美两国乳腺癌存活率的最大差距来自于筛查的普及和范围。美国男性前列腺癌发病率的骤降源于PSA筛查，结直肠癌发病率逐年下降对应的是肠镜筛查比例的逐年上升。筛查是肿瘤早期发现和干预的前提，这对癌症死亡率和存活率至关重要。

“从诊疗方案来说，中美两国大部分都是一样的，但美国的存活率高于中国源于双方发现和诊断期不一样。”麻省总医院癌症中心乳腺肿瘤内科主任Dr. Leif W. Ellisen此前接受21世纪经济报道专访时表示，“大部分的美国乳腺癌患者被诊断时是癌症一期，而中国大部分患者被发现和诊断时已经是癌症二期，这跟癌症的定期筛查有很大关系。”

复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授也表示，早期乳腺癌的诊断，中国比国外要晚。“我们看到全球和中国的早期乳腺癌数据对比，国外患者淋巴结阳性的只有1/3，我们有2/3。所以中国在早诊、早治方面，一定要多投入，要早期发现。第二，国外早期筛选乳腺癌的决策是钼靶，国内必须钼靶加超声。根本的原因是因为中国女性的乳房比较小、乳房疾病比较致命、生病的时候年纪比较轻。目前我们没有一个很好的全国筛选方法。希望通过筛选，让乳腺癌被发现得更早，这样治愈的机会就会更多。”

全国人大代表、中国科学院院士、中山大学孙逸仙纪念医院院长宋尔卫更在今年两会上建议对适龄女性开展免费的乳腺癌筛查工作，或者将乳腺癌筛查的检查费纳入医保报销范围内。 

多元化治疗方案

“30年前，所有乳腺癌患者被归类为一种疾病患者，所有病人使用同样的治疗方法；25年前，我们发现与激素相关的两种不同的乳腺癌类型，需要使用不同的治疗方案；15年前，发现了第三种类型即HER2阳性，这是一种典型的基因型发病类型，由此研发出了赫赛汀一类的靶向药物。”Leif W. Ellisen表示，“但即使在已发现的类型中，还存在许多不同。总体来说，近年来最新的研究方向和趋势都是不断地弄清楚不同乳腺癌患者的发病机制，找出个性化差异，比如不同的突变及其发展情况，了解得越多，越能够针对不同的个体，制定更有效的诊疗方案，副作用也会更小。”

乳腺癌是一种异质性恶性肿瘤，根据雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）——统称为激素受体（HRs）和人表皮生长因子受体2（HER2，也称为ERBB2）的状态分为不同的亚型。HR和HER2状态决定药物治疗的选择。

《自然》子刊nature reviews drug discovery在1月22日发表一篇题为《乳腺癌药物市场》的文章，介绍了多种目前的乳腺癌治疗方案。

HER2阳性乳腺癌。大约20％的乳腺癌为HER2阳性。来自罗氏的曲妥珠单抗（赫赛汀）是第一种被批准的HER2靶向药物（1998年）。从那时起，已经有多种HER2靶向药物获批上市，包括帕妥珠单抗（Perjeta，Roche），曲妥珠单抗emtansine（T-DM1; Kadcyla，Roche），拉帕替尼（Tykerb / Tyverb，Novartis），来那替尼（Nerlynx，Puma），曲妥珠单抗deruxtecan（Enhertu，第一三共/阿斯利康），图卡替尼（Tukysa，Seagen /辉瑞）和margetuximab（Margenza，MacroGenics）。

HR阳性/ HER2阴性乳腺癌。这类患者早期通过激素疗法治疗，通常会持续5-10年。中度和高危疾病患者也可以在激素治疗之前接受化学疗法。转移性患者的一线标准疗法是CDK4 / 6抑制剂，如辉瑞的哌柏西利palbociclib（Ibrance），诺华的ribociclib（Kisqali）以及礼来的abemaciclib（Verzenio / Verzenios / Virginio），同时结合内分泌治疗。这些疗法在2015–2017年获得了监管部门的批准，并已获得连续的适应症扩展；在后期试验中也对它们进行了评估，以作为早期疾病的辅助治疗。

阿贝西利片于2020年12月29日获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准, 用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌：与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗，与氟维司群联合用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者。

2021年3月8日，礼来CDK4 & 6抑制剂阿贝西利片在中国正式上市。其得益于关键临床研究MONARCH plus研究证实的有效性和安全性结果。MONARCH plus是第一个在以中国患者为主的HR+, HER2-晚期乳腺癌女性中证实CDK4 & 6抑制剂临床获益的III期研究。该研究以解放军总医院的江泽飞和复旦大学附属肿瘤医院胡夕春作为主要研究者，由来自中国、印度、巴西、南非的45个中心共同参与，其中包括28个中国的研究中心。

“MONARCH plus研究纳入了国际和国内的众多晚期乳腺癌患者，使得一个临床研究纳入了2组人群：内分泌敏感/未经治人群和内分泌耐药人群。”江泽飞表示，“该研究纳入的患者中有80%是中国患者，使得中国的监管部门能够第一时间快速地批准阿贝西利用于晚期乳腺癌，既可以用于未经治疗的患者，也可用于内分泌治疗失败的患者。”

胡夕春表示，阿贝西利片上市后，“我们不仅有更多的武器来治疗乳腺癌，还可以进一步去研究CDK4 & 6抑制剂的适用人群和不同疗效，从而希望能改变乳腺癌的治疗格局，使更多的乳腺癌患者从中获益。”

在2019年，FDA批准了诺华的PI3K抑制剂alpelisib用于内分泌治疗进展后发生PIK3CA突变（约40％的患者）的晚期或转移性疾病。

三阴性乳腺癌。这是乳腺癌中最“棘手”的分型，2019年，罗氏PD-L1抑制剂atezolizumab（Tecentriq）与纳米紫杉醇（Abraxane，Celgene）组合获得FDA加速批准用于PDL1阳性（约40％的患者）晚期或转移性疾病。

FDA于2020年11月也批准了默沙东PD-1抑制剂pembrolizumab（Keytruda）联合化疗，用于治疗局部复发性不可切除或转移性三阴性乳腺癌患者。

胡夕春强调，乳腺癌的治疗是在发展的。第一个趋势是乳腺癌向慢病的方向大大前进了一步。“我们看到HER2阳性的乳腺癌患者生存期进一步得到延长，中位生存达到5年，生存超过10年的患者也有30%—40%。按照WHO的定义，生存超过10年的患者已经可以判定为治愈了，这在以前是根本不可想象的。对于最常见的HR+、HER2-乳腺癌，有了CDK4/6抑制剂以后，病人的生存预期大大提高了。最难治的三阴性乳腺癌，这两年也有免疫治疗和靶向治疗的药物上市，让我们看到了曙光。”

乳腺癌药物市场

1998年，罗氏基因泰克人源化单抗Trastuzumab（曲妥珠单抗）研发成功，获批上市，商品名为“赫赛汀”。此后FDA相继批准了数种抗HER2药物上市，旨在为不同类型的患者提供更加对症的治疗方案。

由于患者群庞大，此类药物上市对制药公司的业绩有大幅拉动。据IMS数据，2014年全球乳腺癌市场规模达到了112.7亿美元，而在赫赛汀上市二十年后，2019年，乳腺癌市场达到202亿美元，主要靠靶向HER2或CDK4/6的治疗药物贡献，占销售额的68%。

受各个市场生物类似药相继上市冲击，罗氏传统“三驾马车”Avastin、Herceptin、Rituxan营收在2020年持续下滑，但新药业务持续推动增长（+ 32％，+47亿瑞士法郎），2020年销售额达到184亿瑞士法郎，占比达40％以上，主要由肿瘤免疫疗法Tecentriq、血友病药物Hemlibra、多发性硬化症药物Ocrevus、乳腺癌药物Perjeta、Kadcyla拉动增长。罗氏首席执行官Severin Schwan在评论集团的业绩时也强调这些病种的“新药的需求仍然很高。”

尽管受到来自仿制药和生物类似药相继上市的冲击，预计在2019-2029年期间，乳腺癌药物市场预计将以每年9%的速度增长到477亿美元。其中CDK4/6抑制剂的上市和广泛使用以及14种高价药物的进入，包括2019年或2020年批准的多种疗法将推动这一销售增长。

图源：nature reviews drug discovery

预计到2029年，以CDK4/6和HER2为靶向的药物预计将保持其在乳腺癌销售中的份额（73％），分别贡献约200亿美元和150亿美元。曲妥珠单抗deruxtecan有望成为最畅销的靶向HER2的药物，因为它有望广泛用于HER2阳性，HR阳性/HER2阴性和三阴性的癌症，并且治疗时间长。

两种CDK4/6抑制剂（abeciclib和ribociclib）对早期HR阳性/HER2阴性乳腺癌的预期适应症扩展也将推动销售，预测到2029年将增加140亿美元（占药物类别销售额的69％）。

在中国市场上，近年来各类乳腺癌创新药物上市以及销售受到各类政策影响。作为在疫情中最先恢复的国家，中国“引擎”的地位不断提升。与此同时，从带量采购、国家医保谈判到新药审评审批加速，政策的叠加影响更加直接地影响着跨国药企对于中国市场的策略。      

如何以切实有效的医疗援助方案帮助晚期乳腺癌患者减轻经济负担，获得标准的用药治疗，避免“因病致贫”失去继续治疗的机会，也是业内努力的方向。

对于阿贝西利的上市和后续商业化、可及性，礼来中国总裁兼总经理季礼文表示，“此次阿贝西利片在中国上市，相较于同类的产品有非常强的优势。礼来会大力推进产品在各个层面的市场准入，积极与多方携手，共同探索药品的创新支付方案。首先我们将会加大和商保公司的合作，覆盖到更多患者；第二是我们刚刚公布的和中国妇女发展基金会合作开展的针对中国乳腺癌患者的慈善援助项目；同时，公司内部在积极筹备，希望配合中国政府，早日将这个药物纳入医保，从而真正意义上惠及中国更多的患者。”

（作者：卢杉 编辑：徐旭）