一个仍待突破的蓝海。
“液体活检和人工智能的普及，将极大提升肺结节的诊断能力。未来随着肺癌筛查及早诊的规范化路径的建立，能够进一步推动中国肺癌防治端口前移，极大优化医疗资源使用，大幅度提升肺癌生存率。”近日，中国肺癌防治联盟主席、复旦大学中山医院白春学教授在接受21世纪经济报道记者采访时表示。
早在2008年白春学就提出了物联网医疗概念，将人工智能与CT、CAC（血液中循环染色体异常细胞）等相结合，由其牵头的中国多中心临床数据显示：CAC+CT.AI用于肺结节诊断，其准确率可达到85%~90%。
安信证券指出，传统肿瘤筛查多存在侵入性强、灵敏度差、依从性低等缺陷。液体活检作为一种非侵入性的新型检测技术，通过血液等对肿瘤进行筛查，具有无创、高效、准确、可动态监测等优点。
圣美生物研发副总经理唐东江也认为，未来肿瘤液体活检一定是发展方向。据中金企信国际咨询指出，中国2026年广义液体活检全球市场总容量约326亿美元，其中癌症领域286亿美元。
国投招商董事总经理陆海也表示长期看好肿瘤液体活检这一赛道，因为能给肿瘤患者和医生带来更多的获益，简便、易重复、适合所有患者，不用组织活检即可得出结果。基于市场容量以及巨大未被满足的需求，近日国投招商也领投了圣美生物B轮融资。
不过，液体活检技术也存在一些亟待解决的问题，如ctDNA、EVs和CTCs的检测技术缺乏规范化的流程和质量控制标准，尚未有统一的临床参考值以及如何在提高检测特异性、灵敏性、经济性之间取得平衡仍值得考量。
据了解，为了解决液体活检海量细胞图像导致的通量瓶颈以及标准化，圣美生物创造性地将高通量自动化图像扫描及细胞学人工智能分析应用于肿瘤液体活检领域。不过，唐东江也强调，不能仅专注于某个单一指标，而是需要结合多个参数，多维度数据进行综合评估。“未来AI应用于肿瘤液体活检还有很长的路要走，包括如何对海量数据读取等。”
蓝海
1896年，澳大利亚医生Ashworth在转移性肿瘤患者血液中首次发现从实体肿瘤脱离进入血液循环的肿瘤细胞，并将其命名为CTC。
1983年，Immunicon 公司发明第一代采用磁珠捕获法的CTC检测技术。
2000年以前，液体活检行业处于探索阶段，CTC、ctDNA等生物标志物在研究中陆续被发现，第一代CTC 检测技术被发明。2000年以后，液体活检灵敏度逐渐提高，成熟的CTC检测系统和ctDNA检测产品陆续获得权威机构批准，液体活检行业初步发展。
2004年Immunicon公司的CTC检测系统Cell Search系统获得美国FDA批准，用于转移性结直肠癌、乳腺癌和前列腺癌临床检测。2012年Cell Search 系统获得CFDA 进口医疗器械注册批准。2014年欧盟EMA 批准ctDNA 检测EGFR突变用于易瑞沙的伴随诊断，标志着ctDNA检测正式进入临床应用。2015年液体活检入选《麻省理工科技评论》年度十大突破技术。
2016年以后，液体活检临床应用价值逐渐到认可，多款液体活检相关产品获得监管批准，加速了液体活检行业市场化发展。
肿瘤精准医疗公司Guardant Health负责人2021年1月11日在JP Morgan医疗健康会议上发表演讲时指出，美国液体活检市场在700亿美元以上，2020年美国当红液体活检公司GRAIL被行业巨头Illummina以81亿美元收购。
液体活检行业作为基因检测、精准医疗的细分行业之一，自技术研发开展以来也一直受中国相关部门重视。近年来，我国也在鼓励液体活检这个领域的发展，并出台了多个相关支持政策，包括支持相关技术发展与应用，加速审批速度等。
中国液体活检领域发展迅速，并且也有多款液体活检相关产品获批上市。2016年4 月，液体活检技术首次写入《中华医学会肺癌诊疗指南》。2016年8月，友芝友公司生产的CTC染色试剂盒获批上市，用于检测人体外周血中CTC数量；2018年1月，艾德生物研发的Super-ARMS®EGFR基因突变检测试剂盒成为国家药监局批准的首个以伴随诊断试剂标准评审的ctDNA检测试剂盒产品。
对于中国液体活检市场，券商机构等都表示看好。中金企信国际咨询指出，中国2026年广义液体活检全球市场总容量约326亿美元，其中癌症领域286亿美元。
头豹研究院分析认为，目前中国液体活检市场年复合增长率为19.4%，之所以这个市场呈现逐渐增长的原因，其认为主要是因为液体活检有独特的技术优势、适应症广泛、肿瘤诊断与治疗需求增长等因素。
如与组织活检相比，液体活检可以无创采集样本、实时监测肿瘤发展情况，且能有效克服肿瘤特异性，作为一种创新型的诊断技术，具有显著应用优势；液体活检临床试验的适应症广泛，包括肺癌、胃肠癌、前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌、白血病等肿瘤及肌肉骨骼系统、结缔组织疾病等超过20个癌肿与疾病的检测。
研究诊断试剂多年的圣美生物总经理石剑峰向21世纪经济报道记者指出，从临床应用来看，液体活检可应用在肿瘤治疗的各个阶段，包括肿瘤早期辅助诊断、指导临床用药、靶向药物伴随诊断、实时疗效监测等。
如上述提到的艾德生物ctDNA检测试剂盒产品就与阿斯利康靶向药物奥希替尼深度绑定，用于专门临床检测晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者血液ctDNA中EGFR基因突变状态,可筛选适合接受一至三代EGFR靶向药物治疗的患者。
而肿瘤诊断与治疗需求增长直接带动了液体活检市场及其技术应用等发展。2021年初，世界卫生组织发布全球癌症最新数据显示，2020年全球新发癌症病例1929万例，其中中国新发癌症457万人，占全球23.7%，
另据《中国肺癌筛查与早诊早治指南（2021，北京）》（下称《指南》）援引数据显示，所有恶性肿瘤中，肺癌的发病率和死亡率均位于首位。2000-2011年，中国男性和女性的肺癌发病与死亡总数均呈持续增高趋势。GLOBOCAN 2020数据显示，中国肺癌发病数和死亡数分别占全球的37.0%和39.8%，肺癌防治是我国恶性肿瘤防控面临的重大挑战。
白春学向21世纪经济报道记者指出，肺癌患者的生存时间与诊断发现的早晚密切相关，《指南》中援引数据显示：肺癌5年生存率随着诊断分期的升高而降低。其中I期患者的5年生存率为55.5%，而Ⅳ期仅为5.3%。
中国每年近80万新发肺癌患者，75%肺癌患者确诊时已为Ⅲ-Ⅳ期，5年生存率不足20%。对于生存率低的问题，白春学解释称，主要原因是早期肺癌往往表现为无症状的肺结节。现有诊疗技术难以对肺小结节（<10mm的结节）做出及时准确诊断，致使过度治疗或诊断延后，丧失最佳治疗机会。
“大量试验已证实，低剂量螺旋电子计算机断层扫描（LDCT）检查可降低20%肺癌死亡率。但肺结节假阳性率大幅增高，肺结节患者是否需要进一步检测，是临床医生面临的核心问题。”白春学向21世纪经济报道记者表示。
在肺癌早期筛查时，影像学检查经常会发现肺部结节，肺部结节是肺内直径≤3cm的类圆形或不规则病灶，有良性和恶性之分，恶性结节即为肺癌。
唐东江向21世纪经济报道记者介绍称，目前肺部结节现有鉴别手段主要包括PET-CT、经皮穿刺活检、支气管镜活检等，但也存在各自的短板。
如PET-CT，对≤8mm的肺部结节鉴别诊断无明显优势, 对于较大结节也有一定的假阴性风险；经皮穿刺活检属于侵入式有创检查，有出血、气胸、肺坍塌等副作用，对于小结节有假阴性风险；支气管镜活检则是对于结节位置有一定要求，多数肺结节气管镜无法直接抵达，也有较高的假阴性风险。
液体活检AI“+”
安信证券也指出，液体活检作为一种非侵入性的新型检测技术，具有取样方便、可动态监测等优势。目前，液体活检主要肿瘤来源的生物标志物分别是循环肿瘤细胞（CTCs）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、 细胞外囊泡（Evs）和循环RNA等。
但上述生物标志物在不同的癌肿中有着不同的应用。如CTCs主要针对中晚期肺癌患者，通过检测细胞表面特定抗原的表达肿瘤细胞进行判定，CTCs检测的主要痛点在于捕获难度和识别难度较。
ctDNA检测可以提供个性化的疾病检测方案,在癌症早期检测的敏感性相对更高。安信证券，基于ctDNA突变(碱基突变)的液体活检技术存在明显缺陷。基于深度测序来检测基因突变的方法一般能够达到的检测极限在0.1%-0.5%之间。
而《Nature》相关研究发现，携带25px³肿瘤的早期患者ctDNA 浓度一般在0.008%左右，与基因突变的检测能力存在数量级上的差异, 这也是基于ctDNA 突变的液体活检技术在早期癌症筛查中的痛点。
唐东江也向21世纪经济报道记者指出，在血液中释放的肿瘤相关DNA的信息数量太少，目前不管是用PCR技术、二代测序技术、数字PCR技术等都很难捕捉到。
不过，在CAC研究方面又有新突破。2020年美国安德森癌症中心前细胞病理学科室主任Ruth L. Katz 教授在美国癌症协会官方期刊《癌症细胞病理学》，进一步揭示了CAC在肺部良、恶性结节患者外周血液中的分布差异，探索了基于4色荧光原位杂交的CAC检测应用于肺癌早诊、肺癌风险分层与诊疗决策的潜在价值。
据了解，CAC检测评估具有无创性、可实时动态监测性、可克服肿瘤异质性、可提供全面的检测信息等，且稳定性极高，检测结果不受肿瘤大小、病理类型、结节性质等影响。可成为5~10mm肺结节良恶性鉴别的理想早诊辅助检测手段。
此前在一次行业论坛上，中山医院研究员黄齐洪教授就“液体活检”在肺癌诊断和治疗中的作用及遇到的挑战做了详细讨论，指出液体活检是近年来发展最快的无创性检测技术，并对国际上常用的液体活检方法及其在实际应用中的缺点做了比较与总结，提倡将液体活检与其他医学检测技术手段相结合，这将更有助于癌症的早期诊断。
白春学也在通过CT、人工智能介入与液体活检结合进行相关尝试。通过CAC结合人工智能，可实现对疾病检测定位、定性分析及良恶性判断和术后随访等功能，帮助医生实现快速、精确和智能的阅片工作。由白春学教授牵头的中国多中心临床数据显示：CAC+CT.AI用于肺结节诊断，其准确率可达到85%~90%。
白春学向21世纪经济报道记者介绍称，中国肺癌防治联盟将启动“智能惠及百万早期肺癌工程”，更好地发挥AI辅助早期肺癌诊治作用，2021年将启动30家“中国肺癌防治联盟肺结节AI诊治分中心”，3年内增至百家，目标诊断早期肺癌敏感性99%、特异性95%以上。10年内救治百万早期肺癌患者，使其10年存活率达到90%以上。
另据了解，为了解决液体活检海量细胞图像导致的通量瓶颈以及标准化，圣美生物创造性地将高通量自动化图像扫描及细胞学人工智能分析应用于肿瘤液体活检领域，开发了“肿瘤液体活检细胞分析硬件平台+肿瘤液体活检细胞人工智能分析系统”，通过“癌症早诊智能整体解决方案”为全球医生、患者提供提供肿瘤液体活检多维度临床检测数据和医学诊断服务。
“作为圣美生物第一个实现商业化突破的液体活检技术，搭建同时连接医生端、患者端、检测端等在内的云平台，并加持人工智能技术，通过大数据分析，在肺癌高危人群中，特别是低剂量螺旋CT检查发现结节之后，辅助临床确诊或提供精确的风险分层，建立合理的随访周期。”唐东江介绍称。
其中，圣美生物LiquidBiopsy是目前全球唯一可实现直接对接下游多种分子检测的循环肿瘤细胞（CTC）富集分离平台，CAC检测技术是目前全球唯一通过循环异常细胞（CAC）实现肺结节良恶性鉴别的领先技术。
不过，唐东江仍强调，“用人工智能驱动肿瘤液体活检”，通过生物学、大数据、人工智能等结合，不基于单独一个指标，才能更准确地进行诊断，而且相关路径还有很长的路要走。
（作者：朱萍 编辑：徐旭）