细胞、基因疗法新时代加速到来,监管如何推动技术创新发展?

21新健康朱萍,实习生,华卓玛,魏笑 2021-06-09 19:11

免疫细胞治疗、干细胞治疗、基因编辑等前沿生物技术研究将如何监管?

谈癌色变,癌细胞易复发易抗药,目前仍然无法完全做到根治。

据世界卫生组织发布的《2020全球癌症报告》,全世界六分之一的死亡是由癌症引起。2020年全球新发癌症病例1929万例,其中中国就有457万,占全球总数的23.7%。全球癌症总死亡病例996万,中国有300万,占总死亡人数的30%。

但随着医学研究的推进,放射疗法、化学疗法、免疫疗法等先后问世,给癌症治疗甚至治愈带来新的希望。例如通过工程改造后的免疫细胞因对肿瘤细胞的靶向性更强,可以更有效地杀伤肿瘤细胞,也被视为治愈癌症及其它免疫系统疾病的新希望。免疫细胞疗法也已成为各大生命科学企业布局的热点。

在不久前召开的2021药物信息协会(DIA)中国年会上,多家生物医药企业负责人也都向21世纪经济报道记者谈到中国免疫细胞治疗、干细胞治疗等热点前沿科技。国家药品监督管理局药品审评中心生物制品临床部审评员高建超也指出,国家药监局高度重视并将持续开展细胞和基因治疗等先进生物技术产品的监管科学研究,推动前沿生物技术产品监管观念和制度机制创新。

“药审中心将在国家局领导下继续推进细胞和基因治疗产品监管科学的研究,并积极参与ICH(人用药品注册技术要求国际协调会议)等国际监管标准的协调,提高服务水平,加快推动国内生物医药产业的规范发展。”高建超指出。

通用型免疫细胞疗法兴起

据了解,目前国内的免疫细胞疗法布局以自体细胞疗法为主,即需要从患者自身体内提取免疫细胞并进行工程改造和扩增后回输到患者体内以发挥免疫作用。

但自体细胞疗法在临床应用中存在个性化制备工艺复杂、产品价格居高不下和可及性差等的局限,因此,通用型免疫细胞疗法成为了在临床上更有潜力的细胞疗法方案。

通用型免疫细胞疗法,也叫异体免疫细胞疗法或现货型免疫细胞疗法,是一种从健康供体内提取免疫细胞或利用外周血、脐带血、多能干细胞等制备免疫细胞,进行工程改造和扩增,并输入患者体内的疗法,其中,应用最为广泛的免疫细胞为T细胞和NK细胞。

北恒生物创始人兼首席执行官贺小宏表示:“通用型的CAR-T,希望通过健康免疫细胞的捐献后,通过一系列的基因改造,最终实现现活现用,即根据药物属性能够立即治疗。”

贺小宏表示,目前国内将通用型的CAR-T作为主营业务布局的企业有8家,其中60%左右企业进入到了临床研究阶段,大部分企业主要针对血液瘤进行开发研究。

“对于实体瘤,通用型的CAR-T目前要解决的依然是有效性问题。北恒关于实体瘤的两个平台,目前入组的结果,从初步有效性做横向比较,无论是转移病灶的缩小还是疾病稳定,胰腺癌和胃癌两个癌种的结果都不错,是北恒着力去推的。”贺小宏指出。

但贺小宏也表示,捐献者的正常T细胞,经过基因编辑,经过扩增,再到最终的产品,整个工艺链条看似简单,但是目前整个行业佷新,若上下游产业链发展还未健全,以及没有无菌生产的配套体系,都需要企业自己开发,实现大批量生产并不容易。

南京传奇生物有限公司工艺/方法分析/QA/QC高级总监蒋忻坡博士也提出,新药临床试验申请的过程中,CMC却面临着很大的挑战。尤其是原材料选择过程中面临很多问题,例如原材料的批次间变化对最终CAR-T产品的影响,应该识别原材料对产品质量的影响;患者单采不可避免的异质性,这种异质性包括从患者的个人健康状况、治疗史等方面,包括通过收集设施如设备、标准化程序或协议等;复杂的材料供应链,例如有一些关键原材料的单一来源、没有备用供应商、市场上同类产品的等级问题等。

除T细胞外,NK细胞成为另一通用细胞疗法的开发热门。

英百瑞生物医药首席执行官苗振伟表示,NK作为一个杀伤肿瘤,目前治疗领域主要有两大类,一个是癌症治疗,一个是免疫力提供治疗,其他治疗占百分之十几。

对于NK与T细胞的区别,苗振伟表示:“NK是直接杀伤,T细胞所有的免疫治疗NK都有,PD-1在体内基本上是先通过NK起作用,突变越多,NK就越能识别。所以从临床看,如果有NK,有许多T细胞以后,都能够杀死肿瘤,都有疗效。如果没有NK,既使有T细胞,这样的杀死也不确定。如果是NK能够识别肿瘤,肯定会起到替代作用。”

另据了解,目前,国内的免疫细胞疗法仍属于临床研究项目,患者参与的临床研究需要经过严格的伦理审批和知情同意,并且为免费使用。

此外,干细胞治疗也是治疗癌症的热点领域。北京泽辉辰星生物科技总裁张愚介绍说,目前重大复杂疾病仍然缺乏有效治疗方式,药物的研发也从小分子药物、大分子药物到了细胞药物时代的来临,细胞药物开启了疾病治疗领域的新纪元。

其中,干细胞类型(包括多能干细胞和成体干细胞)治疗,尤其是多能干细胞来源的细胞治疗近年来也取得了很大的发展,目前多能干细胞来源细胞产品已经开展至少14种适应症的临床研究。

“目前细胞药物产品开发正朝着非靶向、多潜能、功能可塑、针对传统治疗方式无效的复杂疾病的方向发展,并特别指出细胞药物将成为国内外治疗复杂疾病的有效新药。”张愚指出。

监管同步跟进

国家药监局也高度重视并将持续开展细胞和基因治疗等先进生物技术产品的监管科学研究,推动前沿生物技术产品监管观念和制度机制创新。

国家药品监督管理局药品审评中心生物制品临床部审评员高建超指出,目前我国通过各种形式开展的免疫细胞临床研究数量较多,药审中心近年来也批准了多个免疫细胞治疗产品开展临床试验,总体上来说,安全可控、疗效确切的产品还比较稀缺。

对于细胞疗法这一新兴治疗方式,我国正在推进监管规范。2019年4月,国家药监局发布中国药品监管科学行动计划,细胞和基因治疗产品技术评价与监管体系研究成为首批启动的行动计划项目之一。该项目从监管体系和技术评价两个层面开展研究,监管方面,我国患者对细胞和基因治疗等新疗法的临床需求较为迫切,监管上的主要矛盾是新疗法快速拓展与使用质量稳定、安全可控、疗效确切的细胞疗法以及规范性不足之间的矛盾,表现在细胞治疗监管体系建设与产业发展衔接有待加强、研发的规范性有待提高、产业链存在较多薄弱环节、药品与医疗技术界限模糊需完善上位法等;技术评价方面,国家局已经发布了关于免疫细胞、溶瘤病毒临床研究的指导原则,还有多个细胞和基因治疗药学、非临床和临床相关的指导原则正在征求意见中。

对于免疫细胞治疗产品的临床试验,临床试验期间需格外关注风险控制,申请人需要针对安全性风险的预防、识别、诊断、治疗和随访等制定全面可操作性的风险控制方案,支持批准上市的临床试验终点通常应当是直接反映临床获益的指标,临床试验样本量一方面应满足有效性观察的统计假设要求;另一方面应满足重要不良事件的观察要求。上市后可能还需要继续开展临床研究或长期随访研究,以进一步积累创新性治疗产品的研究数据。

“下一步,药审中心将在国家局领导下继续推进细胞和基因治疗产品监管科学的研究,并积极参与ICH(人用药品注册技术要求国际协调会议)等国际监管标准的协调,提高服务水平,加快推动国内生物医药产业的规范发展。”

(作者:朱萍,实习生,华卓玛,魏笑 编辑:徐旭)

朱萍

高级记者

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