国内首个TF ADC候选药物成功申报临床

21深度朱萍 2021-06-10 16:53

全球目前尚无任何靶向TF的药物获批上市。

近日,乐普生物全资子公司上海美雅珂提交的靶向组织因子(tissue factor,TF)的抗体偶联药物MRG004A的新药临床试验申请(IND)获得CDE承办受理。

MRG004A是全球为数不多的进入临床开发阶段的TF ADC(抗体偶联药物),其在美国的IND申请于今年2月已经获得FDA的批准,正在开展针对TF阳性晚期或转移性实体瘤的I期研究,也是国内第一个申报临床的TF ADC药物。

组织因子是一个参与凝血的跨膜蛋白,但是在多种肿瘤中发现TF的异常高表达。TF的异常表达通常与肿瘤生长、血管生成、肿瘤转移和临床治疗预后差相关,因此被认为是一个有吸引力的癌症治疗靶点,有望满足多种实体瘤的未满足临床需求。

此外,6月9日,国家药监局也发布公告称,已附条件批准荣昌生物的注射用维迪西妥单抗(商品名:爱地希)上市,用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌)患者的治疗,这也是目前首个获批上市的国产抗体偶联药物。

抗体偶联药物则是一种新型的疗法,兼具小分子药物强大的杀伤力和纯单抗高度的靶向性,它可以借助抗体极高的特异性,将药物精确地投放到肿瘤细胞内,避免对体内正常细胞的杀伤,从而减少治疗过程中的不良反应。

一系列论文报道的免疫组织化学染色结果显示,TF在多种实体瘤中存在阳性表达,比如宫颈癌阳性率100%,非小细胞肺癌为34%~88%,子宫内膜癌为14%~100%,前列腺癌47%~75%,卵巢癌75%~100%,食管癌43%~91%,膀胱癌78%。

全球范围内针对TF这一靶点的在研新药项目比较稀少,NextPharma数据库显示,在研的TF ADC药物也仅有3款,除了乐普生物/美雅珂开发的外,还包括Genmab/ Seagen联合开发的tisotumab vedotin;Exelixis Iconic Therapeutics 与Zymeworks开发的MRG004。

中国目前公开披露的也只有乐普生物旗下美雅珂一家开发靶向TF的ADC药物。全球目前尚无任何靶向TF的药物获批上市,开发进度最快的是tisotumab vedotin,同样也是一款抗体偶联药物,首个适应症是宫颈癌,其在美国的上市申请于今年4月获得FDA受理,适用于化疗期间或化疗后复发或转移的宫颈癌患者。

ESMO2020大会也公布了tisotumab vedotin一项关键II期innovaTV 204研究结果显示,其作为单药可为转移性或复发宫颈癌患者提供具有临床意义和持久的客观缓解,ORR为24%,中位缓解持续时间(DOR)为8.3个月。

与tisotumab vedotin采用的通过链间硫醇基团的传统偶联技术不同,MRG004A是乐普生物/美雅珂基于从Synaffix引进的GlycoConnectTM定点偶联技术和HydraSpaceTM极性间隔技术开发的一款创新ADC药物。

该项技术对偶联部位具有精准控制,可以降低药物在血液循环中脱落风险和毒性,具有更宽的治疗窗口。在临床前研究中,MRG004A已经在携带Kras G12V突变的胰腺癌及卵巢癌等多个动物模型中表现出显著的抗肿瘤活性,显示出了较好的临床应用潜力。

ADC药物作为一种融合了小分子药物细胞毒性和抗体靶向作用的强效抗癌药物,填补了抗体药物和传统化疗药物之间的空白,有利于提高药物的特异性并改善治疗窗口,在近几年已逐渐成为主流生物药。有数据预测,2025年ADC药物市场规模将达到99.3亿美元,复合年增长率有望将达到25.9%。国内多家药企都在积极布局,除了乐普生物旗下美雅珂外,还有包括东曜药业、恒瑞医药、科伦药业、云顶新耀、浙江医药等多个公司有产品已经进入临床阶段,主要针对靶点为HER2,其他靶点还包括c-Met、EGFR、Trop-2、CD20、BCMA等。

 

 

 

(作者:朱萍 编辑:徐旭)

朱萍

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