深度｜本杰明·李斯特和大卫·麦克米伦：从不同路径出发，在“诺奖”山顶会合

21世纪经济报道记者 陶力  特约作者 Yuefan Wang  报道

刚刚过去的一周，2021年诺贝尔化学奖在瑞典揭晓。德国科学家本杰明·李斯特和美国科学家大卫·麦克米伦因“在不对称有机催化方面的发展”被授予2021年诺贝尔化学奖。

两名获奖者在这一领域深耕多年，本杰明·李斯特（Benjamin List），1968年出生于德国法兰克福。1997年从法兰克福大学获得博士学位，目前为德国马普煤炭研究所研究人员。

大卫·麦克米伦（David W.C.MacMillan），1968年出生于英国贝尔斯希尔。1996年从美国加州大学欧文分校获得博士学位，目前为美国普林斯顿大学教授。

本杰明·李斯特和大卫·麦克米伦他们从两个路径各自出发，最终却在小分子有机催化的中间会面。本杰明·李斯特的想法是，自然界中酶催化体系的极高效率与立体选择性让人惊叹，但是许多酶在催化行为中是由酶中的一个或几个氨基酸驱动的。那这些起催化作用的氨基酸是否必须是酶的一部分才能起作用，还是说单个氨基酸或其他类似的简单分子也可以做同样的工作？

实际上，酶结构中的大部分氨基酸片段只是为了维持催化中心环境的特定立体结构，此外在催化中心周围的片段还会形成一定的空间位阻，进而通过筛选底物的结构以提高选择性，本身确实并不直接参与催化过程。

某种程度上，多余的片段可以说是大自然的试错成本，这是大自然数十亿年进化过程中在多方面“权衡”中的选择，但如果单一只看催化过程，这或许并不是最优解，结果证明Benjamin的质疑是正确的。

大卫·麦克米伦则是从金属催化的方向出发，针对金属催化存在的一些列问题，MacMillan试图解决的问题是，金属催化的原理是暂时提供或容纳电子，那同样的原理有机分子能不能做？答案是能。

大卫·麦克米伦与本杰明·李斯特最终共同抵达了小分子催化的终点，他们不是第一个做小分子催化的科学家，但之前的人们没有跳出思维定势，认为小分子催化不过是特例，而他们却第一个意识到小分子催化的巨大威力，麦克米伦给这个方法取名为“有机催化”。

事实是，任何一门学科的发展，都是在自身学术史基础上的演进，并辅以其他学科的知识或者技术渗透，以及自身的灵感和“神来之笔”。

不对称有机催化,正是把有机合成化学带入新时期的神之一笔，诺贝尔化学奖今年也选择将其展现到大众面前，有机合成化学会直接影响每个人生活的学科。

以有机合成化学的发端为例，1828年人类第一次合成尿素，打破了与生命相关的物质只能由生物体合成的错误认知。1894年，在葡萄糖的人工合成使得初创期的合成化学达到巅峰，葡萄糖合成获得了1902年诺贝尔化学奖。

自此，有机合成化学将自然合成的力量去神秘化，人们开始意识到，生命这种奇妙的存在，其背后也同样是由一系列化学反应来推动的。

合成化学技术拓荒

伴随着最初始的一系列合成方法陆续出现，以1917年Robinson（罗伯特·鲁宾逊）合成托品酮和1929年Fischer（汉斯·费歇尔）合成血红素为代表，有机合成化学在20世纪初进入发展期，二者也因为相关工作获得1947年和1930年诺贝尔化学奖。

这一阶段是不折不扣的拓荒期。随后，格氏试剂获得1912年诺贝尔化学奖，人们随后陆续发展了各类金属有机试剂以及硫试剂、磷试剂和硼试剂等非金属有机试剂来进行有机分子的构建。其中，磷试剂和硼试剂的发现以及应用，获得了1979年的诺贝尔化学奖。

这样的一系列试剂的开发，在上世纪七十年代以前可谓是全世界有机化学的热点。众多合成化学家，在20世纪九十年代将其推向高潮。

奎宁，俗称金鸡纳霜，是一种用来治疗疟疾的药物。在二战期间，由于战争导致的药材来源短缺，Woodward（罗伯特·伯恩斯·伍德沃德）开始尝试人工合成奎宁。在当时，有机化学总体上还是一门实验学科，大家普遍认为如此复杂的分子难以被人工合成出来。

1944年，Woodward和他的学生成功地合成了奎宁——给大家展示了一个事实：有机合成可以利用反应和结构的知识理解并进行有机合成。相较于Woodward的其它合成来说，这个合成并不算复杂，也不算顶尖，但是该合成是Woodward一生完成的无数极端复杂而精妙的合成里的第一个合成——它开启了一个纪元。

利血平则是Woodward全合成“艺术生涯”中的另一杰作，这个复杂的分子一共有五个环和多个手性中心，如何在保证手性的情况下合成这么多的环是个巨大的问题。

所谓手性，即分子的组成成分相同，化学式也相同，但其空间结构存在差异，如同左手与右手，可以镜像重合，但无法空间重合。细微的差异会导致巨大的性质差异，比如著名的“反应停事件”就因此给人们带来了极为惨痛的教训。反应停本来是妊娠的母亲为治疗怀孕早期呕吐的一种药物，但由于其主要成分沙利度胺存在左右两种形态，一种可以止吐，另一种却会致畸，这个疏忽最终导致了成千上万的新生儿畸形甚至胎死腹中。

多个手性中心意味着分子存在2n种空间构型，又是复杂的多环结构，Woodward凭借令人叹为观止的开创性合成思路解决了一系列的难题，这也成为后来者的一种标准研究方法，Woodward因此以及相关的工作而获得了1965年诺贝尔化学奖。

此时的另一个问题是，Woodward的合成方法虽然很漂亮，但是很难被其他人复刻——他的一些想法好像都来源于直觉，普通人似乎很难去想出那么漂亮的合成路径。而随着天然有机物的种类雪崩式地增长，有机化学家们急切地需要一种标准化的思考方式。

逆合成分析法应运而生——它的实质是对目标分子的分拆，通过分析目标分子结构，逐步将其拆解为更简单、更容易合成的前体和原料，从而完成路线的设计。

Corey（艾里亚斯·詹姆斯·科里）作为最早系统化地提出这一思想的有机化学家，也因此获得了1990年诺贝尔化学奖。至此，Corey将全合成从艺术转变成了一门科学——自此，任何经过了严格训练的有机合成化学家都可以从事这项工作。

金属催化的又一波高潮

另一个方向上，在尝试合成更多种类的元素有机化合物的同时，以二茂铁为代表的更多在结构和性质上具有新颖性的化合物被发现，相关开创性的工作也因此而获得了1973年的诺贝尔化学奖。同时，金属作为催化剂参与化合物构建的巨大潜力也被人们发掘。

但其实早在19世纪末，Sabatier（保罗·萨巴捷）就发现金属Ni可以发生催化氢化反应，并因此而获得1912年诺贝尔化学奖。金属催化有机反应的早期应用出现在工业上聚乙烯等高聚物的制备，通过Ziegler-Natta催化剂实现了有机高分子的合成，因此Ziegler（卡尔·齐格勒)和Natta（居里奥·纳塔）获得了1963年的诺贝尔化学奖。

随着金属催化剂的发现、兴起以及广泛应用，一方面使得传统元素有机试剂在全合成中的地位被弱化，另一方面也极大的丰富了人们合成天然产物的方法与范围，从巅峰期早期Woodward和Corey对众多复杂天然产物的合成，到了20世纪末几乎可以合成一切天然产物。正因为金属催化剂取得的巨大成就，2005年以及2010年诺贝尔化学奖分别授予烯烃复分解反应以及钯催化的交叉偶联反应。

金属催化剂的发展将巅峰期的全合成发展到了极致，却并未能够够引领一个新的合成化学时代的到来。主要原因是催化剂所需贵金属(Pd/Pt/Au)的储量有限，成本较高，尽管开发了Ni/Fe等廉价金属催化剂，但性能也有所降低；其次，作为均相催化反应，充分分离掉产物中残留的催化剂较为困难，而这在制药领域尤其重要；最后，低价金属对无水无氧等反应条件的要求较为苛刻，这也限制了可能的应用场景。

另外，传统合成方法太过低效，传统的合成方法“一步一停”，每一个反应完成之后都要进行分离纯化，才能进行下一个反应，能不能同时进行多个反应使得合成更加高效。

以Woodward首次合成马钱子碱的工作为例，共经历了29步反应，最终从公斤级原料中只得到了7mg产物，总产率低至0.0009%。马钱子碱的结构中仅有6个手性中心，对应26=64个立体异构体，而沙海葵毒素(Palytoxin)的手性中心足足有64个，仅立体异构体就有264=18446744073709551616种，走传统的合成思路其难度无法想象。

有机催化登场

由此，生物酶和有机催化剂也开始受到关注。与金属和酶相比，有机催化简单、便宜而且环境友好，是化学家梦寐以求的工具。更为核心的是，有机催化继承了酶的优点：驱动不对称催化——在两个可能的镜像结构中，其中之一的生成比另一个多得多，并且区别于传统的化学合成过程中“一步一停”，有机催化的生产过程中，几个步骤经常可以连续不间断地进行，即所谓的“级联反应”，它可以大大减少化学品生产中的浪费。

本杰明和麦克米伦这两项工作的诞生，也意味着有机催化从独立发现的少数实例逐步形成一个系统化的学科，合成化学也由此正式进入了第四个时期——未来期。

在基础科学蓬勃发展的今天，人类对微观世界的操控越发精细。从移动单个原子和分子，到合成复杂结构的分子，相关领域的研究与技术日新月异。作为观测和操控有机分子的科学，120年以来的诺贝尔化学奖中，有机化学领域获得过的奖项也说明了这一点。

从1902年费歇尔合成糖类、嘌呤等生物分子开始，有机化学获奖项目从天然产物到人造染料与高分子，从单个有机反应到复杂分子的全合成，从研究生命过程到创造超分子与分子机器……虽然取得了如此宏伟的成就，对于碳所构成的丰富的分子世界而言，这可能也只是一个开始。

未来人类或许可以通过高通量筛选和机器学习方法，对所需的特定反应条件进行无限精细的优化，使其达到甚至超越天然酶的效率；或许，随着操控分子水平的提升和计算能力的增长，人类可以通过构效关系提前设计分子，并像搭积木一样任意连接原子和原子团，获得所需特定功能的复杂结构；甚至，人类也可以如同造物主一般，创造出自然界中从未出现过的反应体系，甚至是人造的可自我复制与改造的分子系统——生命。

未来无法轻易预测，但未知也意味着有无限的可能。（实习生李强对此文亦有贡献）