新冠口服药横空出世，新冠中和抗体药物是否还有市场？

21世纪经济报道记者 武瑛港 上海报道 近日，在第四届中国国际进口博览会上，勃林格殷格翰宣布与上海之江生物达成合作，勃林格殷格翰作为生物制药合同开发生产服务商（CDMO），将为上海之江生物的新冠肺炎双抗药物SYZJ001提供生产工艺开发及优化、原液和制剂cGMP生产，以及CMC申报文件支持等服务。

同时，上海之江生物方面宣布，目前SYZJ001已完成全部临床前研究。该项目已正式进入中、美新药I期临床试验申请前沟通交流（Pre-IND）程序。

这是继君实生物、腾盛博药、绿叶制药、神州细胞、济民可信等之后，又一款在研的国产新冠中和抗体药物。据不完全统计，目前国内在研的新冠抗体药物已经超过10款。

随着新冠小分子口服药物的面世，新冠中和抗体药物是否还有市场？

新冠抗体药物VS新冠口服药

随着抗新冠病毒口服小分子药物的获批面世，作为新冠治疗药物之一的中和抗体药物必然会受到冲击。

相比于小分子口服药，中和抗体是大分子药物，从新冠肺炎康复患者血清中分离获得，针对新冠病毒刺突蛋白受体结合域（RBD），包裹其侵入细胞的功能区域，阻碍病毒对细胞的感染，研发快，特异性强，副作用相对较小，疗效确切性强。不过，小分子药物在价格和生产上更有优势，更具可及性和可负担性。抗体药物的生产成本比小分子药物要高很多，需要依赖生物制药方法生成，耗时耗材。

上海之江生物总经理吕力琅向21世纪经济报道记者表示，SYZJ001属于大分子双抗药物，通过前期临床研究证实具有广谱性特点，同时也证实对各类突变株都有比较好的效果，尤其对目前比较普遍的Delta突变株。

据介绍，上海之江生物于2020年初与参股公司上海三优生物共同组建团队，合作开发了抗新冠双特异性抗体SYZJ001。SYZJ001由靶向SARS-CoV-2病毒Spike蛋白受体结合结构域（RBD）的全人源IgG抗体分子和人源化纳米抗体分子构成，两个抗体可互不竞争地结合RBD蛋白的抗原表位，分别阻断病毒与人体ACE2受体的结合，高效中和新冠病毒感染入侵细胞。

其中，纳米抗体分子P14-F8的代表性数据（CoVIC-038），已发表于顶尖学术杂志Science (p472-478, Vol. 374, No. 6566)，对目前主流突变株及主要突变位点均未逃逸，对Delta毒株和Epsilon毒株的中和活性相比于野生型毒株增强。

与全人源IgG抗体分子组成双抗后，更产生“双表位、双特异、双保险”特性，不但具有极其优异的新冠病毒中和活性，还具有更广谱的防感染特性，可广泛中和SARS-CoV-2突变株及防止突变逃逸，其有效性已在细胞水平实验和小鼠体内模型上得到验证。尤其对于Delta突变株，SYZJ001保持了与野生型毒株相似的优异中和效果。前期动物实验结果也表明SYZJ001安全性良好。

据了解，除了SYZJ001，11月11日，欧洲药品管理局建议欧盟委员会批准两种单克隆抗体药物用于治疗新冠病毒感染症状。这两种药物分别是由美国再生元制药公司和总部位于瑞士的罗氏制药公司联合研发的Ronapreve以及韩国药企赛尔群公司研发的Regkirona。

该委员会的评估数据显示，使用这两种药物可显著降低面临病情恶化风险的新冠病患住院和死亡风险。有研究表明，如果一个家庭中有人感染了新冠病毒，Ronapreve有助于降低其他家庭成员受感染几率。

随着新冠中和抗体药物不断获批，近期新冠小分子口服药物也迎来了全球首批。

11月4日，默沙东/Ridgeback宣布英国药品和保健产品监管局(MHRA)已在英国批准molnupiravir (MK-4482, EIDD-2801)上市，用于治疗重症和住院风险较高的轻至中度COVID-19成人患者。Molnupiravir是全球首个获批用于治疗成人轻度至中度COVID-19的口服抗病毒药物，这些患者经SARS-CoV-2诊断测试呈阳性且至少存在一个发展为严重疾病的风险因素。

另外，11月5日，美国辉瑞公司在官网发布消息称，与安慰剂相比，其新冠口服试验药物在出现症状后的三天内服用，能将轻度和中度成年患者住院或死亡概率降低89%。

上述数据来自2/3期EPIC-HR研究中期分析，该分析评估了截至2021年9月29日入组的1219名成年人的数据。辉瑞称，这些结果显示出压倒性的疗效，计划将数据提交给美国食品药品监督管理局（FDA），作为申请紧急使用授权 (EUA)滚动提交数据的一部分。如果获得批准或授权，这项名为Paxlovid的疗法将成为第一个3CL蛋白酶抑制剂的口服抗病毒药物。

新冠药物研发面临的挑战

根据安信证券研报信息，相比疫苗防护，新冠药物治疗是一个及时有效、能快速发挥抗病毒能力的治疗手段，在新冠肺炎的防治中，新冠药物治疗可与疫苗预防形成有效补充，两者缺一不可。

目前已有多款不同类型的药物进入开发后期，如主要针对轻中症患者的新冠病毒中和抗体、主要 针对重症患者的抗细胞因子受体/中和抗体、可针对轻中重症患者的小分子新冠药物（包括RNA聚合酶抑制剂、JAK抑制剂、AR拮抗剂、3CL蛋白酶抑制剂等）等。其中，部分药物已经通过紧急使用授权（EUA）的方式上市用于新冠患者的治疗。

同时，兴业证券研报显示，新冠治疗的最优解需要多方的平衡，包括：1、疗效（亚型疗效和普适性疗效）；2、安全性（不良反应发生率，及针对轻中症患者的正常生活影响程度）；3、服用方式（口服为最佳）；4、生产方式（口服为最佳，保障药品的迅速供应）。

目前真正的“特效”任重而道远，根据目前各疗法的临床数据，尚无真正意义上“特效药”的产生，新冠也远未达到直接战胜的结果，药企和学术机构将继续进行新/老机制药物的开发及更详细的机制研究。

据了解，对于抗体类药物，目前治疗新冠肺炎主要有以下几种策略：1、针对S蛋白的中和抗体，结合病毒颗粒表的S蛋白，阻断S蛋白与ACE2的结合，从而阻断病毒进入细胞。2、针对ACE2蛋白的中和抗体，通过结合病毒的受体ACE2，阻断病毒进入细胞。3、ACE2类似物，与肺细胞表面ACE2竞争结合病毒颗粒表面的S蛋白，阻断病毒与受体结合。4、针对细胞因子风暴的抗体，通过抑制细胞因子风暴，从而达到治疗新冠肺炎的目的。

但中国生物技术发展中心相关研究资料显示，我国关于抗体药物的研究和开发起步较晚，与国际先进水平相比尚存在一定差距，如在基础创新、产品开发、中试及产业化等方面，且抗体药物研发设备与原材料严重依赖进口，没有形成达到国际标准的生产线。同时，由于抗体药物研发具有投资大、风险大、周期长的特点，目前研发一种抗体新药需要花费2亿美元左右，而且医药研发的难度越大，经费就会越多，有时可高达5亿美元，单个研发机构或企业承担难度较大。

对于小分子药物，中国生物技术发展中心另一份研究资料显示，临床研究设计的科学性对于获得可信的临床研究结果至关重要。新冠病毒临床研究整体上呈现出数量多、质量参差不齐的现象。

据了解，根据中国临床试验注册中心数据，截至11月12日，国内与新冠病毒相关试验共845个，其中不乏对新冠病毒相关药物和疫苗的研究。

上述研究资料分析，从美国临床试验注册平台ClinicalTrials和中国临床试验注册中心共有有效COVID-19临床试验数量来看，按证据等级最高的随机对照临床试验进行设计的仅有221项，只占所有有效临床试验的39.96%。

此外，法国研究团队对截至2020年3月7日开展的临床试验抽样调查，采用“双盲”设计的仅占13%，且大多数临床试验未明确药物剂量、持续时间等关键研究信息，表明大多数临床研究的设计缺乏科学性。