中外进入临床研究新冠中和抗体超20款：能否应对奥密克戎？

近日随着“奥密克戎”感染病例现身天津、广州，意味着这个新冠病毒“超级变种”开始输入国内。这使得新冠疫苗和新冠治疗药物再次受到广泛关注。

12月8日，中国国家药监局应急批准腾盛博药新冠病毒中和抗体联合治疗药物安巴韦单抗注射液及罗米司韦单抗注射液注册申请。

随后，阿斯利康宣布，其开发的长效型新冠中和抗体疗法Evusheld，已获得FDA紧急使用授权(EUA)，准予12岁以上、体重至少88磅(约40公斤)人群的新型冠状病毒感染（COVID-19）暴露前预防。

至此，全球共有5款中和抗体或组合疗法获得紧急使用授权。不过，随着新变毒株“奥密克戎”的广泛传播，全球对现有新冠中和抗体药物的有效性异常关注。

近日，据北京大学研究团队在预印版网站BioRxiv最新发表的一项数据，在分析了247种病毒刺突蛋白RBD（受体结合区）中和抗体的表位分布和逃逸情况后，发现至少超过85%的新冠中和抗体被“奥密克戎”逃逸，并且目前已经获批使用的大多数中和抗体药物对奥密克戎株失效。

虽然对奥密克戎的有效性堪忧，但据21世纪新健康研究院不完全统计，目前国内获批进入临床研究阶段的新冠中和抗体药物超过10款：君实生物的JS016和JS026、丹序生物/百济神州联合开发的DXP-604和DXP-593、迈威生物MW33、神州细胞SCTA01、绿叶制药LY-CovMab、复宏汉霖HLX70、济民可信JMB2002、和铂医药47D11以及腾盛博药的安巴韦单抗注射液及罗米司韦单抗注射液。

虽然新冠中和抗体药物入局者不断，但是国内疫情控制较好新冠患者有限，那么这些药物未来的市场机会在哪？对此，华兴证券研究所负责人、医药行业首席分析师赵冰博士在接受21世纪经济报道记者采访时表示，中和抗体能用于预防，效果不比疫苗差，但是价格相对而言会较为昂贵。但是如果仅仅将中和抗体用于新冠肺炎治疗，我国的市场并不大。“但实际上，不少中和抗体在研企业也正在进行有关中和抗体用于预防的研究。如果这一研究能够成功，中和抗体的市场规模有望进一步扩大。”赵冰博士称。

国产超10款中和抗体进入临床阶段

据Antibody Therapeutics数据库统计，截至目前，全球共有上百个靶向新冠病毒S蛋白的中和抗体项目，其中至少有20个在研项目已进入临床研究阶段。

此外，算上刚获批的腾盛博药和阿斯利康新冠中和抗体，全球已有5款中和抗体或组合疗法获得紧急使用授权，包括再生元的casirivimab/imdevimab联合疗法、礼来/君实生物合作开发的etesevimab/bamlanivimab联合疗法、葛兰素史克与Vir Biotechnology合作研发的Sotrovimab。

作为新冠治疗的特效药，中和抗体药物也吸引了国内药企争相布局。据21世纪新健康研究院不完全统计，目前国内获批进入临床研究阶段的新冠中和抗体药物超过10款：君实生物的JS016和JS026、丹序生物/百济神州联合开发的DXP-604和DXP-593、迈威生物MW33、神州细胞SCTA01、绿叶制药LY-CovMab、复宏汉霖HLX70、济民可信JMB2002、和铂医药47D11以及腾盛博药的安巴韦单抗注射液及罗米司韦单抗注射液。

其中，君实生物的JS016（通用名：埃特司韦单抗，etesevimab或LY-CoV016）是我国自主研发的最早参与全球抗疫的新冠病毒中和抗体药物，与礼来巴尼韦单抗（bamlanivimab，LY-CoV555）组成的双抗体疗法已获得全球四大洲超过15个国家和地区的紧急使用授权，是全球首个也是目前唯一可在全年龄段人群中用于预防和治疗的中和抗体疗法，包括12岁以下的儿童和婴儿。

对此，君实生物首席执行官李宁博士在接受21世纪经济报道记者采访时介绍，公司已针对新冠病毒布局了至少3款药物，包括2款中和抗体和1款小分子药物。其中，JS016双抗体疗法已在海外完成3项三期临床研究，单药的国际多中心（包括中国）Ib/II期临床试验也已经完成。关于双抗体疗法在中国的上市事宜，君实生物正与合作伙伴持续沟通中。“我们同步储备了JS016与JS026用药，以备国家的紧急用药，同时，我们也在加速推进JS016与JS026的相关临床试验。”李宁博士介绍，君实生物的第二款新冠中和抗体药物JS026已于2021年11月获NMPA批准进入临床试验。JS026与JS016具有联合用药的潜力，以有效应对各种病毒突变。目前，君实生物已启动相关临床研究，探索JS026单药以及JS026联合JS016用于治疗和预防的安全性和有效性。

“除此之外，君实生物与旺山旺水达成合作共同承担口服核苷类抗新冠病毒候选药物VV116在全球范围内的临床开发和产业化工作。目前，VV116已在中国和乌兹别克斯坦进入临床试验。”李宁博士补充道。

现有中和抗体能否应对奥密克戎？

据世界卫生组织通报，截至北京时间12月12日14时30分，已有64个国家和地区出现奥密克戎毒株，大部分病例与旅行相关。

随着新变毒株“奥密克戎”的横空出世，全球对现有新冠中和抗体药物的有效性异常关注。

近日，据北京大学研究团队在预印版网站BioRxiv最新发表的一项数据，在分析了247种病毒刺突蛋白RBD（受体结合区）中和抗体的表位分布和逃逸情况后，发现至少超过85%的新冠中和抗体被“奥密克戎”逃逸，并且目前已经获批使用的大多数中和抗体药物对奥密克戎株失效。这也是国内发表的首份针对“奥密克戎”逃逸新冠中和抗体的研究数据。

据悉，其中这项研究纳入了9种中和抗体药物，包括：LY-CoV016/LY-CoV555（Abcellera、礼来和君实生物），REGN-10933/REGN-109876（再生元），AZD1061/AZD8895（阿斯利康），VIR-7831（VIR和葛兰素史克），BRII-196（腾盛博药），DXP-604（百济神州和丹序生物）。

结果显示，礼来公司的两个中和抗体（LY-CoV555、LY-CoV016）、再生元公司的两个中和抗体（REGN10933、REGN10987）以及阿斯利康的中和抗体（AZD1061）对奥密克戎的中和IC50值都超过了10ng/μl，说明完全无效；阿斯利康的另一个中和抗体（8895）和腾盛博药的一个中和抗体（BRII-196）的IC50值分别为6.86ng/μl和7.258μl，也失效。

对此研究结果，腾盛博药也在12月12日发布公告回应称，BRII-196对Omicron突变株中和活性显著下降，但BRII-198不受Omicron突变株影响。上述文章因为没有BRII-198的序列信息而没有检测，仅检测了BRII-196。此外，新的体外嵌合病毒实验中和数据表明，公司正在研究的SARS-CoV-2联合疗法（安巴韦单抗/罗米司韦单抗）保持对SARS-CoV-2新变异株奥米克戎的中和活性，也包括德尔塔(“B.1.617.2”,Delta)和德尔塔+(“AY.4.2”,Delta Plus)。

对此，仍有业内人士对21世纪经济报道分析称，中和抗体药物主要是通过阻断刺突蛋白跟其受体ACE2的结合或者阻断刺突蛋白的构象变化来抑制病毒的入侵，而奥密克戎突变株在病毒刺突蛋白上存在大量突变。基于已发表的文献和新冠S蛋白和不同中和抗体的结构，其中的一些突变可能会对相当一部分中和抗体药物的治疗效果带来影响，但具体到某个抗体的影响程度，还需要通过实验进行验证。

实际上，在与奥密克戎的对战中，不少中和抗体就“败下阵来”。此前，再生元称，初步测试发现，其新冠病抗体混合药物对新毒株（奥密克戎）无效。这一迹象表明，如果新毒株广泛传播，一种重要疗法的某些产品可能需要进行修改。

而为了应对奥密克戎变异株的出现，多家药企也纷纷进行相关研究。

目前，在应对变异株这一挑战上，礼来方面就双抗体疗法针对Omicron突变型的中和活性研究正在进行中。根据假病毒实验的初步研究结果，JS026对Omicron突变型保持了中和活性，君实生物下一步将在真病毒研究中对其进行验证。

葛兰素史克（GSK）和Vir Biotechnology近日公布bioRxiv的更新数据称，临床前数据表明，中和抗体药物sotrovimab具有对新SARS-CoV-2变体奥密克戎关键突变的活性。目前，两家公司正在开展体外实验，通过伪病毒测试确认sotrovimab对所有奥密克戎突变的中和活性，期望在2021年底前发布实验结果。

“与抗体药物相比，小分子药物，特别是口服小分子药物的生产成本、生产难度都相对较低，给药方式便利，因此在可及性方面拥有突出优势。”李宁博士称，不过，抗体药物同时包括了治疗和预防（暴露前/后预防）两种功能，从这点上它和口服药物所覆盖的人群和功能不尽相同。

“就治疗功能来说，目前口服药物尚未广泛投入临床应用，还不能明确判断两类药物将是互补还是替代关系。从广泛普及的角度考虑，新冠肺炎的常态治疗可能主要还是靠有效价低的口服药物。我们也期待越来越多的口服药物能够在临床使用中有所表现。”李宁博士补充道。

在此方面，赵冰博士也强调，小分子药物出来以后，对中和抗体的销售会造成一定影响。中和抗体价格贵，在亚非拉也不适合。所以中和抗体的未来出路就是重症病人急救，发达国家，高档医院用的。这就要求中和抗体在研企业，在应对变异株的同时，关注提高技术壁垒、产能、商业化布局等问题，将成为各家企业未来竞争的主要方向。

在谈及中和抗体企业目前面临的壁垒和挑战时，李宁博士认为，主要有三方面：一是，病毒变异可能会影响中和抗体的中和活性；二是，无法进行全球层面大范围的覆盖，成为普及性药物；三是抗体药物的生产要求和成本较高，运输和使用的便携性都受到一定的先天限制。