21世纪经济报道记者朱萍 实习生胡冰月 北京报道 12月21日，百济神州发布公告称与诺华达成合作协议，向诺华制药授予一项独家、基于时间的选择权的协议。诺华将获得百济神州肿瘤药物TIGIT抗体的美国、加拿大、欧洲多国及日本的权益，诺华将支付3亿美元预付款，6亿美元或7亿美元的额外付款，18.95亿美元里程碑（包括：实现监管批准里程碑后，有资格获得最高7.45亿美元的付款；在实现销售里程碑后，有资格获得最高11.5亿美元的付款）；以及20-25%的销售分成。
此前的2021年1月，诺华以22亿美元引进百济神州的PD-1抗体替雷利珠单抗，首付款高达6.5 亿美元，总交易金额超过22 亿美元，在当时同时创下两个国内最高纪录，首付金额最高、单品种授权交易金额最高。此外还有荣昌生物、加科思、艾力斯医药、君实生物、中国生物制药等多家中国生物医药企业通过海外授权等形式出海走向全球市场。
不过，在出海的同时也有挑战。加科思董事长王印祥此前在接受向21世纪经济报道记者采访时指出，一个企业是否能够成功“出海”，面临着很多挑战，如在海外做临床，研发资金要经得起考验，自身技术也需要有“护城河”等。
对此，百济神州联合创始人、董事长兼首席执行官欧雷强则认为，中国创新药企要出海，很重要的一点就是要有开展全球临床试验的能力；其次要思考怎样进行商业化，是打造自主团队还是通过合作的途径。
百济神州与Novartis Pharma AG(诺华制药)达成合作协议，诺华将获得百济神州TIGIT抗体Ociperlimab (BGB-A1217)的主要海外权益。诺华将向百济神州支付3亿美元的首付款。若在2023年底前行使选择权，诺华将向百济神州额外支付最多至7亿美元的费用。在行使选择权后，诺华将获得Ociperlimab在美国、加拿大、墨西哥、欧盟、英国、挪威、冰岛、列支敦士登、瑞士、俄罗斯和日本的开发和商业化许可。
Ociperlimab是一款在研强效TIGIT抑制剂，具备完整的Fc段功能。Fc段对于TIGIT抗体的抗肿瘤活动能力至关重要。AdvanTIG-301、AdvantTIG-302两项全球3期临床试验正在探索ociperlimab这款免疫检查点抑制剂与百泽安®联合用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。至今，全球已有约600例受试者入组了ociperlimab开发项目，其中包括针对肺癌、食管鳞状细胞癌和宫颈癌的6项全球性试验。
这是百济神州继PD-1单抗之后，与诺华达成的又一项重磅合作。而TIGIT抗体也是全球大药企布局的重点，如今年5月，百时美施贵宝曾以15.6亿美元引进Agenus研发的TIGIT双抗AGEN1777；此外，吉利德科学（Gilead Sciences）也在近期拿下了Arcus Biosciences的两款靶向TIGIT的单克隆抗体domvanalimab和AB308。而诺华自有产品管线中并没有TIGIT抗体，因此需要填补空白。
“Ociperlimab目前正处于晚期非小细胞肺癌的III期试验中，也是对诺华PD-1抑制剂替雷利珠单抗开发计划的补充。早期研究表明，TIGIT抑制剂可能对治疗多项肿瘤有作用，包括肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌和黑色素瘤。”诺华在其官方声明中表示。
近年来，TIGIT的全称是T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains），是近年来受到多家生物医药公司关注的新兴肿瘤学靶点，TIGIT抑制剂已经成为诸多药企的关注重点，有望与PD-1/PD-L1抑制剂形成组合拳——阻断TIGIT信号通路，有可能增强机体对癌细胞的免疫反应，提高抗肿瘤活性。
此外，在选择权行使后，诺华与百济神州两家公司均可开展全球性临床试验，探索ociperlimab与其他抗肿瘤药物的联合治疗。在获得上市批准后，百济神州将在美国共同商业化ociperlimab。
欧雷强表示，百济神州与诺华就百泽安®达成成功合作的基础上，非常期待在双方管线上探索更多的协同效应，并加速ociperlimab的上市进程。“我们有丰富的管线，并且商业化团队已颇具规模。”
据了解，在中国、美国、加拿大、澳大利亚等国家均建立了商业化团队。根据最新数据，百济神州目前在中国的商业化团队规模超过3100人，覆盖超过1000家医院；美国和欧洲商业化团队规模超过190人。
招股书显示，截至目前，百济神州商业化产品及临床阶段候选药物共有47款，自主研发临床候选药物8款，已上市自主研发药物3款，分别为BTK小分子抑制剂百悦泽®（泽布替尼胶囊）、抗PD-1单抗百泽安®（替雷利珠单抗注射液）和PARP抑制剂百汇泽®（帕米帕利胶囊）。且这三款已上市产品均已进入2021年国家医保谈判目录。
实际上，除了百济神州外，还有多家创新药企一license out（对外授权）形式出海，尤其是自2020年后。有统计称2017年至2019年，国产创新药以license out形式出海的数量均不超过10款，但在2020年，这一数量猛增至39款。
爆发趋势，也延续到2021年，如上述1月份创纪录的百济神州；2月24日，中国生物制药发布公告称与美国Graviton Bioscience Corporation签订了海外授权合作协议，在大中华以外地区共同开发及商业化该集团自主研发的治疗纤维化创新药TDI01，并将获得最高可达共计5.175亿美元的收益8月8日，荣昌生物宣布与seagen公司签订全球独家许可协议。根据协议，荣昌生物将保留维迪西妥单抗在亚洲区（除日本、新加坡外）进行临床开发和商业化的权利，Seagen公司获得维迪西妥单抗在荣昌生物区域以外的全球开发和商业化权益。此笔交易中，荣昌生物将获得2亿美元的首付款、高达24亿美元的里程碑付款，以及销售提成。
多位业内人士向21世纪经济报道记者表示，本土药企频繁License out的背后，代表着中国新药研发实力正逐步得到海外市场的认可，与此同时也在探索细分技术领域的合作发展，不断提高新药开发效率。
另据中国医药创新促进会与中国外商投资企业协会的数据，中国创新药在研产品数量对全球的贡献率分别上升至14%，已经跻身全球“第二梯队”前列。与此同时，行业人士也意识到，仅仅依靠中国市场，无法完成创新药企业的真正转型。
通过与海外药企的合作，可以实现优势互补，同时也能降低新药研发风险，并借助国际大药企的销售网络拓展全球市场，获得丰厚的现金流回报。”一位医药行业投资人分析称，License-out的底层逻辑在于：国际化、商业化、差异化，对处于创新药“内卷”的国内药企而言，按照国际标准去参与全球市场的竞争，完成商业闭环，取得突破的破局点。
在欧雷强看来，要建立一个全球化的公司，最重要的一点是文化，需要做一些努力进行企业文化建设。比如创造一种倾听的文化，打破对人的刻板印象，关注问题本身；打造多元文化，在全球范围内招募团队成员；另外，团队成员要彼此相互信任。
对于中国生物制药企业如何开拓海外市场，在百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨看来，除了全球临床试验能力，企业还要深耕本土化。各个国家的市场监管法规不尽相同，对当地市场的认识也不同，所以在这种意义上，全球化又是本土化、当地化。
(作者：朱萍,实习生,胡冰月 ）