21解药｜ 中国首个三代“格列卫”上市，打破CML患者无药可依困境

“耐立克®是中国第一个、也是唯一一个第三代BCR-ABL抑制剂，有效地解决了中国耐药慢粒白血病（CML）患者无药可医这一重大社会问题，填补了临床急需产品的国内空白。”近日，在中国首个三代“格列卫”耐立克®上市发布会上，中国科学院院士、重大新药创制国家重大科技专项技术副总师陈凯先院士表示。

20年来药物的更新迭代为慢粒白血病患者面临的耐药困境增加了对抗筹码。从传统疗法到造血干细胞移植，再到2001年的第一个靶向药物伊马替尼问世，随后二代TKI诞生，直至今天的三代TKI耐立克®，针对慢性粒细胞白血病的治疗方法在不断革新，疗效也在逐渐改善。

在之前国内尚无三代BCR-ABL抑制剂的情况下，一旦产生基因突变耐药，如最常见的T315I，可能就意味着无药可治。耐立克®中国临床试验主要研究者、北京大学人民医院血液科副主任江倩教授表示，在国内，只有几种可选择的用药，一旦出现T315I突变，很快将走向加速期和急变期，若做不了移植就无法挽救生命。

 “耐立克®的上市，将给国内的慢粒白血病耐药患者带来巨大的生存获益。尤其是对于T315I突变的患者，染色体转阴率和主要的分子学反应表现优异，其实一旦获得了主要的分子学反应，就意味着这群病人的疾病得到了持续、稳定的控制。” 江倩指出。

三代格利卫

2018年，电影《我不是药神》热映，用于治疗慢粒白血病的抗癌神药“格列卫”渐入公众视野。自2001年5月第一代BCR-ABL抑制剂伊马替尼问世至今，格列卫已经演进了三代。

其实，一代、二代和三代格列卫的差异在于适应症的不同。北京大学第一医院血液内科主任医师王文生在接受媒体采访时介绍，一代格列卫是针对BCR-ABL靶点药物，可使80%的患者长期生存。而二代的药物则是适用于对一代药物耐药的患者。三代药物适用于一代、二代药物耐药患者以及T315I基因突变的CML患者。

据了解，一代格列卫即伊马替尼，是一种BCR-ABL靶点抑制剂，由诺华肿瘤研发生产，是全球首个上市的慢粒白血病靶向治疗药物。2002年在我国获批后，成为慢粒白血病的一线用药。二代格列卫以尼罗替尼（达希纳）、达沙替尼（施达赛）为代表。三代格列卫则是以耐立克®为代表，目前已成功上市。

 “三代格列卫”耐立克®的专利发明人是暨南大学药学院院长丁克，该项目于2008年立项，丁克当时就职于中科院广州生物医药与健康研究院。与此同时，当时美国的第三代格列卫还没有批准，在美国也是刚刚进入临床。

2013年亚盛医药正式开启耐立克®的临床前工作，2015年4月就递交IND（新药临床试验申请），前后也就是两年的时间完成了所有工作。

2020年10月，耐立克®被CDE纳入优先审评；今年11月25日，耐立克®获得药监局批准正式上市，用于治疗酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药，并伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病慢性期（CP）或加速期（AP）的成年患者；12月18日，在获批20多天后，耐立克®在亚盛医药位于苏州的全球总部、研发中心举行了全球首发上市会。

在海外，耐立克®的临床试验进程也在加快。2019年7月，耐立克®获得FDA临床试验许可，直接进入Ib期临床研究；2020年5月，获得美国FDA授予的孤儿药资格认定和审评快速通道资格；2021年11月，获得欧盟孤儿药资格认定。自2018年开始临床试验起，已经连续四年入选美国血液学会（ASH）年会口头报告。

与国外其他第三代的格列卫相比，耐立克®的优势还在于不良反应较低。北京大学人民医院血液科副主任江倩表示，目前看来，国外的Ponatinib是最早出现的三代TKI，其主要不良反应心血管毒性超过30%；而从三年多的中位追踪时间来看，耐立克®的用药患者心血管毒性将近10%，相比国外低很多。

根据亚盛医药12月14日在美国“ASH年会”上公布的数据，耐立克®II期临床试验共入组64例患者，其中CML-CP患者41例、CML-AP患者23例。CML-CP总生存率95%，CML-AP总生存率69.1% ，意味着均有良好的疗效和耐受性。

关于耐立克®的疗效，江倩也指出，经历三年多的中位随访时间，耐立克®的疗效比较稳定，尤其慢性期，病情没有进一步发展的达到90%，这一结果对于多重耐药的患者是非常可观的。对于加速期，60%—70%的患者仍能维持原来较好的结果，这也是令人欣慰的。

作为国内首个三代“格列卫”，北京大学血液病研究所所长黄晓军认为，无论从国家生物医药安全的角度、创新的角度还是对患者而言，耐立克®都具有非常重要的现实意义。在翟一帆看来，耐立克®的出现，给耐药的患者带来了更多选择，使得在此前和现有药物治疗失效和不耐受的情况下，尤其是耐受病人，有很大的生存机会。

江倩表示，除了慢性加速期，未来还要做急变期，还有PH阳性急淋，还有可能是其他血液肿瘤的领域，都希望有很好的合作。

此外，据亚盛医药董事长、首席执行官杨大俊向21世纪经济报道记者透露，目前，亚盛医药也在做附条件上市后的全批准临床试验——203试验，这一试验今年上半年入组完成，现在是正在准备最后一个数字，明年上半年递交全批准上市的申请。

慢粒管理规范化

慢性髓细胞白血病，又称“慢性粒细胞白血病”、“慢粒”，是骨髓造血干细胞异常增殖形成的恶性肿瘤。随着相关靶向药物的问世，针对慢粒的治疗方式也得以革新。

对此，河南省肿瘤医院院长宋永平分析认为，上个世纪，白血病血液肿瘤真正的一类新药屈指可数，慢粒治疗的创新药物也少见。本世纪以来，随着格列卫和其他一系列新药的上市，血液肿瘤的疗效和模式得到改变。慢粒疗法不再首选造血干细胞移植，而有了现在的三代耐立克，PH阳性急性淋巴细胞白血病长期生存率达到80%以上，再加上免疫治疗和单抗、双抗疗效较好，慢粒问题得到缓解。

然而，在慢粒治疗方法更加多元有效的同时，获得性耐药始终是慢粒治疗的主要挑战。LBCR-ABL激酶区突变是获得性耐药的机制之一，其中T315I突变是常见的耐药类型之一。

华西医科大学牛挺教授指出，据观察，慢粒急变的患者中，T315I突变的占到20%。耐立克对于T315I突变的疗效显著，能够避免患者进入加速器和急变期，改善他们的生活。

江倩表示，这种药物的出现，给耐药的患者带来了更多选择，使得此前和现有药物治疗失效和不耐受的情况下，尤其是耐受病人，有很大的生存机会。三代TKI尤其T315I患者，80%病人获得染色体转阴，87%病人获得主要分子学的反应，58%的病人达到深层分子学的反应，就意味着这群病人的疾病得到了持续、稳定的控制，生存率得到了提升。

根据国外的统计数据，慢粒患者的10年生存率是80%以上；北大人民医院的研究数据显示，青年的生存率在90%左右。大多数患者的长期生存不是依靠单个药物，25%的患者在治疗过程中出现药物转换，其中最大的原因是耐药，小部分不耐受，还有一部分因为经济原因。

怎样进一步改善慢粒管理？黄晓军认为，在宏观上，通过慢粒联盟，推进慢粒管理规范化、检测标准化；在微观上，推动新药物不断加入，包括第三代TKI耐立克®。

黄晓军还指出，慢粒患者的生存状态的进一步提升，首先最高层面是靠创新，创新是根本。其次要规范化诊疗，增强和改变规范化诊疗的均质性，“大病不出县”，让社区和基层医院达到和大医院基本同质的治疗水平、监测水平。

在华西医院教授朱焕玲看来，应该定期组织患者教育，普及血液知识，主动尽早发现患者病情；发现后要做基因突变检查，尤其二代基因测序，提早干预，发现复合突变和亚克隆突变的患者，阻止病情恶化。

河南省肿瘤医院血液科主任医师张龑莉则是通过她的“慢粒军团”管理着慢粒患者。2019年4月，张龑莉在接受21世纪经济报道记者采访时，她已经接诊了河南省近1/4的慢粒白血病患者，而截至目前，她的慢粒军团来自全国各地已经超过3000人。在这个“军团”中，有“领导团“、“团长“，还有“政委“，张龑莉把每个地区内几名文化素质较高的患者培养成“专家“，再由这些“专家“为其他病友进行解答。在张龑莉看来，肿瘤管理实际也是慢病管理，而慢病管理模式不仅仅是“治”，“治”仅仅是手段和技术，而“疗”是综合性问题。