全球mRNA疗法迎爆发期 国内药企能否突破壁垒迎头赶上？

21世纪经济报道记者 季媛媛 上海报道  奥密克戎变异株传播力增强的原因之一是其刺突蛋白的受体结合区域与其受体ACE2相对于野生型有显著的增强，开发针对奥密克戎变异株的相关疫苗迫在眉睫，被业内称为“第三代疫苗技术”的核酸疫苗，以其快速高效在新冠疫情中取得了巨大成功，这条赛道也受到全球热捧。 

据1月18日媒体报道，Moderna行政总裁邦塞尔表示，公司2022年首要研发目标是每年只接种1次的加强版本疫苗，可以同时预防感染新冠、流感及呼吸道合胞病毒（RSV），民众就不用再同时接种2至3剂疫苗。该疫苗将混合mRNA技术研发的新冠病毒及流感疫苗，最快于2023年秋季在部分国家推出。 

作为mRNA疫苗的最大赢家，德国生物技术公司BioNTech也于近日表示，今年公司与辉瑞公司共同合作开发的新冠疫苗的收入可能低于2021年，预计销售额在130~170亿欧元之间，2021年的预期为160~170亿欧元。也是看到了mRNA市场空间广阔，辉瑞与BioNTech后续还将联手开发一种针对带状疱疹的mRNA疫苗。 

在国内，包括斯微生物、艾博生物、艾美疫苗、云顶新耀等在内的创新企业，它们紧跟国际步伐，发力mRNA疫苗研发。据智慧芽全球专利数据库统计显示，中国在mRNA疫苗领域自2020年开始已申请约60项专利。 

近日，斯微生物董事长李航文在接受21世纪经济报道记者采访时表示，公司研发的新冠mRNA疫苗正申请进入临床试验阶段，预计将在2022年实现产业化，斯微有望成为全球第三大新冠mRNA疫苗研发生产企业。 

“斯微是mRNA平台性、技术性企业。新冠mRNA疫苗只是斯微生物众多研发管线中的一个。预计2022年，斯微生物的在流行病、肿瘤等领域的产品研发将进入临床阶段。”李航文说道，目前，斯微生物在上海周浦和奉贤均建立了现代化生产工厂，可实现大规模量化生产。预计，两个工厂年产量可达4亿剂。斯微会根据市场需求不断调整产能。在商业化方面，斯微生物正在组建销售团队。 

实际上，mRNA领域近两年不缺入局者，西南证券分析指出，mRNA技术未来市场规模巨大，预计2025年可达326亿美元，其中预防性疫苗占比超50%。 

疫苗研发生产周期短成难题 

随着新冠病毒不断出现新变异株，国内外战“疫”形势依然严峻，我国“内防反弹、外防输入”压力不减。为了有效控制疫情传播，各地加快了新冠病毒疫苗的接种节奏。截至2022年1月17日，全国累计报告接种新冠病毒疫苗294211.1万剂次。 

与此同时，国内外针对新变异株疫苗的研发仍在加速推进。中国疾控中心病毒病预防控制所所长许文波近日在国务院联防联控机制新闻发布会上介绍，针对奥密克戎变异株，中国已经做好了技术储备，灭活疫苗、蛋白疫苗、载体疫苗都已经做了前期的技术研究，包括一些序列的设计已经开始。 

目前国内获批附条件上市或紧急使用授权的新冠疫苗有7款，包括5款灭活疫苗、1款腺病毒载体疫苗和1款重组蛋白疫苗。进入Ⅳ期临床的项目有北生所、科兴中维、康希诺、复星医药；III期临床的新冠疫苗项目有康希诺的腺病毒载体疫苗、智飞的重组蛋白疫苗、医科院的灭活疫苗、康泰生物的灭活疫苗、万泰生物的鼻喷流感病毒载体疫苗、三叶草生物的重组蛋白疫苗、沃森生物mRNA疫苗等；进入II期临床的有艾棣维欣的DNA疫苗等。此外，斯微（上海）生物科技有限公司研发的mRNA新冠疫苗在国内也进入临床试验阶段。 

不过，研发mRNA疫苗是系统工程，是高科技的结晶。尽管世界发达国家对mRNA技术的研究已有20-30年积累，但研发生产出一款先进、优质的mRNA疫苗并不是容易的事情。特别是在新冠mRNA疫苗的研发中，面对不断变异的新冠病毒以及全球抗疫形势的变化，需要不断调整研发策略，致力研发对已知变异毒株尽可能有效预防的mRNA疫苗，与时俱进，更好地助力中国乃至全球抗疫。 

众所周知，新冠mRNA疫苗的研发面临高额的临床费用，保留自主CMC的建厂等亦需要不菲的资金。作为创新创业成长阶段企业，还会面对巨大的资金压力。由此，建立多方合作成为创新企业解决壁垒的重要途径，通过商业化合作，企业既可以解决资金缺口问题，又可以保留企业的独立性。 

但是，新冠疫情的走势无人能预测，后续，创新创业企业在运作中还会面临诸多需求新变化，如何面对这些难题？对此，斯微生物首席科学家沈海法在接受21世纪经济报道记者采访时表示，自奥密克戎变异株出现后，现有的新冠疫苗作用、效力各异。斯微迭代mRNA疫苗中和抗体试验显示，对变异株有较强的防御能力。同时，为了应对不断变异的病毒，斯微将加速优化疫苗设计和工艺，以最大的努力，快速应对疫情的不确定性。 

“全球疫情发展至今，‘病毒很聪明’，研发和生产周期短是难点之一。对疫苗企业而言，这是重大挑战。mRNA疫苗研发周期短，抗体+T细胞免疫，对病毒有更强的杀伤力，可更好地应对病毒迭代。”沈海法说。 

mRNA疗法浪潮来袭 

当下，随着生物医学的发展，mRNA疗法研发正进入新一轮的爆发期。 

西南证券分析指出，对比传统技术，mRNA在上述领域的共性优势包括三方面：一是，在不同领域的适应症都较为广泛，由于人体不同疾病机制所涉及的作用蛋白质不同，mRNA技术可以实现对症下药，让人体成为自身“药房”；二是，研发、生产周期短，费用少。根据Kis等人的研究，以mRNA疫苗为例，其平均研发周期为0.8-1.5年，工艺生产建造周期为2-4年，整体的商业化进程较传统路径快10倍。整体费用是传统路径的1/18；三是，mRNA技术的治疗效果更好：新冠疫苗保护率最高，肿瘤免疫激发B、T细胞强烈免疫。 

在谈及当下炙手可热的mRNA技术的发展前景时，沈海法对21世纪经济报道介绍，事实上，mRNA技术所蕴含的是一个平台体系。裸露的mRNA分子不仅不能直接进入人体细胞，而且在体内会被立即降解，因此高效的递送技术是mRNA疫苗药效的保证。同时，mRNA不进入细胞核，在安全性方面独具优势。mRNA制品的生产制备周期也较短，4~6周即可实现更新换代，在产业化方面具备极大优势，因此mRNA药物具有广泛的应用前景。 

据公开资料，沈海法是世界上两种主流递送技术之一—— LPP递送技术的研发者。他对21世纪经济报道解释，LPP递送技术使mRNA药物具有三维核壳结构，免疫识别性高、安全性强、有效性好，其精准的靶向性功能更可大大降低毒副作用。 

为何会潜心研究LPP递送技术？沈海法称，主要是源于肿瘤患者增加，基于mRNA的个性化肿瘤疫苗或将改善这样的局面。但是，如何使药物准确到达靶器官，减少对健康细胞的伤害一直是学术界的一大难题。于是，在美国制药企业工作多年的沈海法重新成为研究者，投身药物递送的研究，并取得了一系列重要成果。2017年，其研发的 LPP递送技术被独家授权转让给了创新企业斯微生物。 

据悉，斯微的mRNA采用LPP递送系统，利用LPP递送系统具有三维核壳结构，容易被机体免疫细胞识别，核壳结构更利于优化，用于各种mRNA产品。用LPP递送系统制备的新冠mRNA疫苗，毒副作用小，安全性高。目前，在老挝开展的临床试验中，接种斯微mRNA疫苗者未见明显的副作用产生。“实际上，全球大多数新冠mRNA疫苗均选择了LNP递送系统，‘借’用欧美企业研发的LNP系统或存在法律和技术上的不确定性，有被‘卡脖子’的风险和隐患。”沈海法说。

mRNA技术是一种新技术，应用到药物研发上大有前景，可以运用mRNA技术开展全部药物治疗，比如：替代治疗、改造car-T治疗等。可以预见，未来很大比例的药物会是mRNA 药物。沈海法强调，斯微的研发管线比较全面，平台化比较突出，mRNA疫苗产品包括预防性、治疗性的肿瘤疫苗，已在澳大利亚获得临床试验审批；流感、狂犬病疫苗等已经进入临床阶段。

创新人才聚集推动技术提升

沈海发是刚从美国归来，原是康奈尔大学医学院休斯顿卫理会医院纳米医学系教授、医院肿瘤中心转化医学部门负责人。他在接受21世纪经济报道采访时直言，生物医药企业汇聚的北京和上海是中国最具前景的生物医药发展高地。他希望将先进的mRNA平台更广泛地应用于药物和多种疫苗研发，让中国的创新药造福世界。 

沈海法曾在美国制药行业、医疗机构多年从事药物研发。沈海法告诉21世纪经济报道，与很多其他行业不同，生物医药行业发展需要汇集多种人才，精英汇聚的美国波士顿和旧金山等地也是生物医药企业“扎堆儿”的地方。 但如今，沈海法关闭了美国实验室，选择回国创业。

李航文也指出，mRNA疫苗研发领域，中国国内研发人员能力不断提升，海外学成精英纷纷归国，人力成本不断上升，在上海张江，生物医药企业聚集地，一些高级人才的薪资已经超过欧美国家水平。中国的市场很大，这点毋庸置疑。在资本环境方面，资本逐利性明显。

“资本市场的可持续发展与最大化获利之间应该如何寻求平衡是投资企业应该思考的话题。生物医药创新型企业在发展过程中会遇到各种问题，新产品的面世有时需要十年甚至更久的时间，创新过程中难免试错。这需要投资企业独具慧眼，在长期投资中并不断更新理念，包容企业试错。同时，希望资本给创新型中小企业更多关注。”李航文说，目前，根据全球新冠疫情发展趋势，未来新冠mRNA疫苗潜力多多。欧美国家的抗疫经验表明，新冠mRNA疫苗表现更加优异。如今，中国科学界和生物医药界已经逐渐认识到新冠mRNA疫苗的先进性，纷纷开展研发。这样的现状对斯微而言，既是机遇也是促进。作为负责任的大国，中国在全球抗疫中持续发挥着重要作用，未来中国企业研发的新冠mRNA疫苗将造福世界。

谈及回国创业，沈海法的态度也十分平和而谦虚。“初衷很简单，就是希望利用mRNA平台技术研发出更多有效药物，造福患者。”在沈海法心中，未来，新冠肺炎疫情结束后，他希望带领团队进一步开展各种防御性和治疗性疫苗的研究，并将mRNA技术推广到肿瘤和心脑血管疾病药物的研发。”沈海法补充道，自申请临床试验审批以来，在上海市政府、上海市药监局、国家药监局长三角分中心的帮助下，经过充分沟通，各项准备工作有序推进，相关环节和程序陆续完成。后续进展，公司将及时披露。