国产重磅创新药“出海”里程碑：传奇生物CAR-T缘何能闯关FDA成功？

21世纪经济报道记者 季媛媛 上海报道  就在国产首个PD-1赴美申请上市首战受挫之际，国产重磅创新药出海迎来重大突破。3月1日，21世纪经济报道记者从传奇生物获悉，其首个产品靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法西达基奥仑赛(cilta-cel)的生物制品许可申请(BLA)正式获FDA批准，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）患者。这是FDA批准的首款国产CAR-T细胞疗法。

此前，复星凯特和药明巨诺的CAR-T细胞疗法先后在国内获批。2月27日，药明巨诺宣布其靶向 CD19 的自体嵌合抗原受体 T（CAR-T）细胞免疫治疗产品倍诺达®（瑞基奥仑赛注射液）用于治疗复发或难治性（r/r）滤泡淋巴瘤（FL）患者的新适应症上市许可申请已获 CDE 受理。这是药明巨诺针对倍诺达®递交的第二项上市许可申请。

传奇生物官方表示，计划从2022年起将分阶段地启动认证治疗中心网络，扩大生产能力并增加西达基奥仑赛在全美的可及性。

对此，某医药行业首席分析师对21世纪经济报道记者表示，从当前的市场来看，传奇生物在CAR-T细胞疗法的出海成功，有利于增强国内生物医药企业对海外市场的信心，同时也将为国产创新药的“出海”积累可借鉴的经验。而目前，本土企业陆续获批CAR-T产品也将进一步加大市场渗透率，对于整个CAR-T市场规模具有一定的意义。

“此前，中国CAR-T疗法领域之所以无法成为红海市场，在于作为细胞治疗产品，CAR-T疗法相对抗体药物和化学靶向药而言，研发壁垒较高。随着研发企业不断增加，赛道也会不断变宽，目前CAR-T的细胞治疗整体的渗透率就比预期较高。”上述分析师说道。

国产首款出海CAR-T药物

多发性骨髓瘤是一种细胞遗传学高度异质性的克隆性浆细胞恶性肿瘤，其侵袭性强、病程长、个体间预后差异大、至今尚不能治愈，且容易复发。若不及时治疗，会导致出现骨髓衰竭、骨质破坏、高钙血症、贫血、感染、肾衰竭等症状，威胁患者长期生存。

据21世纪经济报道记者了解，目前，多发性骨髓瘤的基础治疗手段包括化疗、放疗，而随着时代的进步，药物治疗得到广泛运用，而自体造血干细胞移植、免疫治疗也逐渐被运用到临床，这些治疗手段的出现，也使得我国多发性骨髓瘤患者的生存率进一步提升。

华中科技大学同济医学院附属协和医院、《临床血液学杂志》副社长陈飙近日在接受21世纪经济报道记者采访时表示，多发性骨髓瘤目前仍是难以治愈的疾病，药物治疗是多发性骨髓瘤的主要治疗手段，但是大多数患者可能会经历一次以上复发，而每一次复发后生存期都会相应缩短，尤其是三线或四线以上治疗后复发，患者生存预后不容乐观。

“随着靶向、免疫、细胞治疗等治疗药物的成功研发和新技术在临床上的应用，多发性骨髓瘤的治疗水平显著提高，但是，复发/难治性多发性骨髓瘤仍是临床难以攻克的难题。”陈飚说道。

传奇生物产品开发平台副总裁武术在接受21世纪经济报道记者采访时表示，传奇生物首款产品CARVYKTI®（西达基奥仑赛）获美国FDA批准上市是基于临床试验CARTITUDE-1（NCT03548207）的研究结果，这是一项在美国开展的关键临床1b/2期、开放标签、多中心的研究。“我们和合作伙伴强生一起始终保持和FDA良好充分的沟通，这是顺利推进临床试验和新药审评上市不可或缺的。”

在2021年6月举行的ASCO年会和欧洲血液学协会（EHA）在线虚拟大会上，传奇生物更新的CARTITUDE-1 1b/2期研究结果显示，18个月中位随访的总客观缓解率(ORR)为98%，其中80%的患者达到严格意义的完全缓解(sCR)，较ASH 2020公布的数据增加13个百分点。18个月无进展生存(PFS)率为66%，总生存率(OS)为81%。患者之前接受了中位数6线治疗（范围3–18）；其中88%的患者三重耐药，42%的患者五重耐药。 

这些数据优于已经获批上市的BCMA CAR-T疗法Abecma，在其实关键性的2期临床试验数据中，共计纳入了127名至少接受过3种疗法的复发/难治性多发性骨髓瘤患者。在接受治疗后可评估疗效的100名患者中，总缓解率（ORR）为72%，有28%的患者完全缓解(CR)，治疗后起效的中位时间是30天，中位持续缓解时间为11个月。 

cilta-cel另外一项CARTITUDE-2 A队列的研究数据也同样称得上优秀，在5.8个月的中位随访中，总缓解率(ORR)为95%，75%的患者达到了sCR/CR，20%的患者达到了部分缓解或非常好的部分缓解。

CAR-T市场竞争形势加剧

根据民生证券报告，目前多发性骨髓瘤针对BCMA靶点的新兴疗法不断涌现，全球共有超过60种针对BCMA的研发项目，其中大部分为CAR-T项目，其次是双特异性T细胞结合抗体（BiTE）和其他针对BCMA靶点的基于抗体的疗法，如ADCs。 

而据21世纪经济报道记者获悉，传奇生物目前共披露11项在研产品，主要针对恶性血液肿瘤、实体瘤及HIV领域，进展较快的为此次出海成功的BCMA靶向多发性骨髓瘤CAR-T疗法Cilta-cel。其次是CD4 CAR-T产品LB1901，但2月15日，金斯瑞生物科技发布公告称，子公司传奇生物已在11日收到美国FDA的邮件通知，暂停了旗下一款CAR-T产品的Ⅰ期临床试验。除此之外，基于细胞治疗目前存在的可用有效靶点数量仍然不足、肿瘤免疫抑制微环境、治疗费用居高不下三大难点，传奇生物也在利用多个研发技术平台以及专供治疗实现疗法技术突破。

在传奇生物发力的同时，在全球市场上，CAR-T产业竞争也进入白热化阶段。据智慧芽数据显示，截至2022年2月15日，全球在CAR-T细胞免疫疗法领域的专利申请约有2.1万件。其中，美国在CAR-T细胞疗法领域处于技术领先地位，中国则以明显领先于欧洲和日本的优势紧跟美国。 

对比中美技术发展趋势，美国技术发展路径在第四代技术出现后，技术热度爆发驱动专利申请量一路涨高；中国则是在经历2016年调整阶段后，随着2017年指导原则出台后，申请量有了较大增长，2019年首次突破千件专利申请。与此同时，从IND（新药临床研究审批）角度看，目前美国和中国细胞治疗研究数量为全球最多。2020年至2021年，美国该类产品IND的数量从479起增长到654起，中国该类产品IND的数量从264起增长到420起。

此外，在CAR-T疗法的开发上，美国作为先驱，拥有包括吉利德、巨诺在内全球CAR-T第一梯队公司，而BlueBird、Celgene等公司也在积极布局自家的CAR-T市场。同时，制药行业巨头如礼来、强生、默克等知名药企也纷纷通过投资介入CAR-T领域。 

而中国一方面作为癌症高发大国，每年大约有400万左右的新增病例，临床治疗对CAR-T技术有较为迫切的需求，产生庞大的市场需求；另一方面，随着CAR-T商业化价值被验证后的热度上升，越来越多国内企业涌入该赛道，除了与海外大型药企合资进行成熟产品的引进与本地化生产的企业，如复星凯特和药明巨诺，更多的是走自主研发路线的本土企业，如上海细胞集团、科济生物、亘喜生物等。 

CAR-T领域巨大的市场前景也推动了整个行业市场规模进一步扩大。根据弗若斯特沙利文预测，2021年中国CAR-T市场规模约为2亿元，到2024年将增长至53亿元，至2030年市场规模有望达到289亿元。在该领域，中国若能持续深耕技术研发，有望在未来短时间内弯道超车，占据很大一部分全球市场份额。

“传奇”出海背后也有风险把控

之所以CAR-T领域的市场规模会进一步扩大，也是基于开放式创新是新经济时代企业突破增长极限、塑造全新竞争优势的必然要求。眼下，制药企业选择从外部获得互补性资源，如资金、新药研发技术、新药研发平台、生产场地等，缩短研发时间，降低研发和生产成本，加速创新药进入市场。

在2017年12月，杨森与传奇生物达成一项许可协议，传奇授予杨森在全球共同开发和推广cilta-cel权利。cilta-cel于2018年获得国家药品监督管理局的首个CAR-T临床试验申请（IND）批件，并于同年获得美国FDA的IND批准，随后获得FDA突破性疗法和孤儿药认定，于2019年获得欧洲药品管理局优先药物认定（PRIME）资格及美国FDA授予的突破性疗法认定，2020年8月，又获中国首个“突破性疗法”资格认证。

2020年12月，传奇生物向FDA滚动递交cilta-cel的生物制剂许可证申请 (BLA)。2021年4月强生/传奇生物已完成向FDA滚动递交西达基奥仑赛的BLA申请，FDA本将于当年11月份给出审批结果。不过，11月，该审批被美国FDA延迟，将最终审批日调整为2022年2月28日。

而此次之所以出海成功，也是由于传奇生物将该产品的临床试验进行了多中心国际临床试验。

据武术对21世纪经济报道记者介绍，“我们和强生一起开展大规模的全球开发计划，希望未来和正在进行的研究将帮助我们把这种药物带给更多的患者。CARTITUDE-2 （NCT04133636）是一项全球性、多队列的2期研究，评估西达基奥仑赛在多发性骨髓瘤患者中的临床表现。该研究旨在评估接受西达基奥仑赛的参与者的整体MRD阴性率。该研究目前正在美国、比利时、法国、德国、以色列、荷兰、沙特阿拉伯和西班牙招募患者。 ”

此外，针对评估西达基奥仑赛在之前接受过1-3线治疗（包括PI和IMiD）且对来那度胺难治的多发性骨髓瘤患者中的效果研究CARTITUDE-4，目前正在澳大利亚、奥地利、比利时、丹麦、法国、德国、意大利、日本、韩国、荷兰、波兰、瑞典、英国和美国等国招募患者。 

“目前国内有两款从国外引进针对CD19靶点的CAR-T获批，其它同类产品仍在后期临床过程中，离获批上市还有一段距离。因医疗支付体系、患者负担能力的差异，国内市场的商业化表现不及欧美市场是正常情况。西达基奥仑赛在美国获批后，我们将被大多数商业支付机构和医疗保险作为一项医疗福利来支付。经认证的治疗中心将协助患者个人了解他们应承担的任何部分护理费用。”武术表示，按合作伙伴强生的预测，如果有机会获得更加前线治疗的批准，该产品的销售峰值可达50亿美金以上。

东吴证券股份有限公司联席首席分析师周新明也曾在第38届全国医药工业信息年会上表示，从研发管线来看，医药行业约有13%的产品是属于细胞基因治疗，但是现有产品数量不足1%，该行业还处于快速增长阶段，这是继小分子和大分子之后的一个跨时代大品类。不过，我们也需要注意，CAR-T产品想要做大，在新的适应症以及工艺创新上还需进一步突破。

后续，CAR-T市场竞争格局究竟如何值得持续关注！

 

(作者：季媛媛 编辑：徐旭）