21CC｜拜耳广谱抗癌药拉罗替尼在华上市，不限癌种、总缓解率75%真有这么神？

21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道  2018年，风靡世界的拜耳抗癌神药拉罗替尼，以75%的总缓解率、不限癌种的惊艳数据，成功闯入人们的视野，为癌症患者带来新生希望。4月13日，中国国家药监局（NMPA）官网公示，拉罗替尼的上市申请已获得批准，用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤成人和儿童患者，不需考虑癌症的发生区域。标志着这款广谱抗癌药即将在国内市场上市销售。

该药被人关注的原因还有不限癌种（肺癌、分泌性乳腺癌、唾液腺癌甲状腺癌、胃肠道间质瘤、神经胶质瘤等）的NTRK钻石靶点，作为近年来大热的肿瘤治疗靶点，TRI抑制剂成为众多药企布局的方向。 

NTRK基因融合属于染色体改变，其结果会产生构象激活的异常TRK融合蛋白，其作用为肿瘤驱动因子，在肿瘤细胞系中可促进肿瘤细胞的增殖和存活。而拉罗替尼正是可专门抑制这些蛋白的具有中枢神经系统活性的TRK抑制剂。

据弗若斯特沙利文分析，TRK抑制剂中国市场规模在2022年预计达0.1亿美元，预计到2025年将以180.4%的复合年增长率达到2.1亿美元，到2030年将以39.9%的复合年增长率增长至11.4亿美元。而作为泛实体瘤的TRK抑制剂，2021年5月26日和10月28日拜耳的拉罗替尼和罗氏的恩曲替尼分别向NMPA递交上市申请。而此次拉罗替尼在中国获批上市意味着新一代“治愈系”抗癌药开启国内肿瘤治疗的革命性新征程。

目前中外布局NTRK抑制剂的药企还有许多，除拜耳、罗氏、礼来以及第一三共等跨国药企外，本土创新药企诺诚健华、先声药业、绿叶、贝达、正大天晴等也在研发。 

“治愈系”抗癌药究竟有多神奇？

根据相关研究显示，拉罗替尼是高特异性的TRK抑制剂，能够高选择性地结合NTRK融合基因编码的蛋白产物，阻断下游信号通路的激活和传递，从而抑制存在这些突变的癌细胞生长和增殖，发挥抗癌作用。 

所谓TRK抑制剂又被称作为神经营养受体酪氨酸激酶，是一种神经生长因子受体，包括TrkA、TrkB和TrkC三种受体，不同受体药物对于各种TRK有着不同的抑制效果。TRK蛋白的过量表达可能产生肺癌、神经母细胞瘤、皮肤癌、乳腺癌等疾病。

据新思界产业研究中心发布的《2020-2025年中国Trk抑制剂行业应用市场需求及开拓机会研究报告》显示，TRK抑制剂目前主要有两种，一种为酪氨酸激酶抑制剂，此类药物是能够抑制多种激酶的TRK药物，上市产品众多，主要有恩曲替尼、克唑替尼、来他替尼、普纳替尼、MGCD516、TSR-011等。另一种为泛实体瘤TRK抑制剂，代表药物就是此次获批上市的拉罗替尼。

拉罗替尼最早由Array BioPharma于2008年开发，2017年11月，拜耳以4亿美元的预付款和4.5亿美元的里程碑价格就拉罗替尼的开发和商业化与Loxo达成全球独家合作。2018年11月，FDA加速批准拉罗替尼用于治疗无已知耐药突变的，广泛转移或局部手术治疗效果不好的，现有治疗方案进展或无可替代治疗方案的，NTRK基因融合的成人和儿童实体瘤患者，这也是FDA批准的首个与肿瘤类型无关的广谱抗癌药物。

也是在拉罗替尼药物的作用下，小周获得了较好的生存获益。小周（化名）于2020年3月因腹部肿块入院检查，时值四岁的她被检测出右侧腹部可触及直径约250px*250px大小肿物。考虑到该肿物可能是神经母细胞瘤，暂无手术指征。在接受了二代测序RNA NGS检测后发现，该患者TPM3-NTRK1融合，符合了拉罗替尼的用药条件。2020年10月，患者家属同意参加拉罗替尼临床试验。使用了拉罗替尼一个月后，小周的肿瘤缩小至原先的一半大小。用药两个月肿瘤又缩小了1公分，达到了手术标准。在顺利手术后，目前小周情况良好，已经回到了正常孩童的幸福童年生活。 

拉罗替尼临床研究数据中也表明，拉罗替尼实现了靶向药物的5大突破：不限年龄、不限癌种、总响应率高、药效持久、不良反应少，堪称“治愈系”抗癌药。目前，拉罗替尼已经在全世界的40多个国家和地区获批，其中包括美国、欧盟、英国和日本，在欧盟获批用于治疗患有局部晚期，远处转移性，无法手术或手术疗效欠佳的，且无满意替代治疗方案的携带神经营养性受体酪氨酸激酶融合基因融合的实体瘤成人和儿童实体瘤患者。

临床试验数据证实，接受拉罗替尼治疗的患者中，超过75％的患者反应良好，肿瘤缩小或消失，中位数总生存期为40.7个月，持续缓解率超过4年。

尽管拉罗替尼的临床数据表现优秀，但需要强调是，所谓的“广谱”也是针对的特定的基因突变癌症人群，而不是所有癌症患者。同时，这款新药的目标对象是肿瘤细胞中发生两个基因特定融合的患者，而与其所患肿瘤的类型无关。这种基因融合会发生在各种各样的癌症中，但十分罕见。

早在2018年拉罗替尼在美批准上市后，美国MD安德森癌症中心张玉蛟教授就在公众平台上向网友解释：该药的75%有效率绝不是治愈率，而是指患者的病情稳定或者缩小或者消失。

创新疗法推动伴随诊断发展 

除此之外，针对于不同的癌症患者，是否携带神经营养性受体酪氨酸激酶融合基因融合的实体瘤才是能否使用拉罗替尼来缓解和治疗也成为一大重点。特别是，如何提高NTRK检出率，是确定患者符合拉罗替尼用药条件的核心关键。由于NTRK是一个罕见的泛实体瘤靶点，一旦检出患者即可考虑使用拉罗替尼进行下一步缓解与治疗。 

这也给伴随诊断企业带来了一定的发展机遇。想要实现精准治疗，基因检测必不可少，而随着基因检测及靶向药的应用推广，伴随诊断(Companion Diagnostics，CDx)也逐步确立起指导治疗的重要地位，能够避免药物的误用和滥用，进而提高疗效和降低开支。

据Markets and Markets数据，2017年，全球伴随诊断市场规模为26.1亿美元，预计2018-2022年将达到31.3亿、37.6亿、45.1亿、54.2亿、65.1亿美元，2016年到2022年的年复合增⻓率将达到22.78%。预计未来随着新肿瘤突变发现、靶向药研发加速及新生物标志物的发现，市场将持续扩容。 

目前，市场上常规能够用于NTRK融合的基因检测方法其实有很多，包括荧光原位杂交 (FISH)、免疫组化 (IHC)、定量PCR、单组学的二代测序（NGS）等。但是，如IHC和单组学NGS的检测方法容易出现假阳假阴，导致用药失败。在NGS的检测方法中,考虑到检测的灵敏度和样本质量的复杂性，DNA+RNA双检测可以大幅提升NTRK融合基因的检出率，以此帮助癌症患者精准检测出是否伴有NTRK融合，且提供精准用药建议。 

香港中文大学莫树锦（Tony Mok）教授也曾在CSCO 2020卫星会上提到：“我们相信只有利用最好的方法——DNA+RNA NGS，才能检出更多的靶点，为更多的患者造福。” 

据21世纪经济报道记者了解，在去年，由拜耳和至本医疗合作开发的NTRK伴随诊断试剂盒被国家药品监督管理局医疗器械技术审核中心授予通过《创新医疗器械特别审查》。这是中国首款基于NGS技术、适用于拉罗替尼的伴随诊断试剂盒，将有助于识别NTRK基因融合阳性的癌症患者。而在拉罗替尼上市之际，至本医疗也宣布NTRK门诊正式上线，这是国内也是世界上第一个针对NTRK肿瘤的精准诊疗的门诊。 

一般而言，伴随诊断会与药物共同研发，根据受试者生物学特征，帮助选择或排除患者，使用该特定药物进行治疗试验。伴随诊断基于伴随生物标志物，可前瞻性地帮助预测可能的应答或严重毒性。 

“中国的伴随诊断产品的开发实际上相对滞后，目前，国内的靶向治疗药物还只能捆绑某家公司的检测方法。此外，中国的药物开发和试剂盒开发，两者之间的关联性并不是太强，很多获批的小panel不具备有效的数据加以考核。未来，我们要做的事情还有很多，其中一个方向就是在药物开发的同时捆绑一种检测方法。”此前，上海交通大学附属胸科医院、上海市肺部肿瘤临床医学中心主任陆舜教授对21世纪经济报道记者说道。

科罗拉多大学癌症中心胸部肿瘤研究计划主任Doebele是发现TRK基因融合对癌症具有驱动作用的医生之一，他曾参与了上述三项临床试验，对于拉罗替尼的诞生，他曾表示这意味着抗癌药物的研发有了一个新的方向。“我们发现并证实了新的癌症驱动基因的存在，并发明了一种检测方法，还找出了存在TRK融合的癌症，然后进行药物设计和临床前实验。”