21CC丨五年生存率仅9%，发现时多为晚期！易被忽视的胆管癌如何防治？

21世纪经济报道记者 朱萍 实习生 胡冰月 北京报道 近日，年仅45岁的北京科兴生物公司政府事务中心高级经理曹晓斌离世。21世纪经济报道记者从科兴相关人士处获悉，曹晓斌罹患胆管癌医治无效去世。2022年3月中旬，曹晓斌因身体不适前往医院就医，后被诊断为胆管癌晚期伴多发转移，错过最佳治疗时机。

不同于肝癌、肺癌等癌症，“胆管癌”对许多人来说是陌生的。但值得强调的是，作为恶性肿瘤，胆管癌隐匿性强、预后差、五年生存率低，多数患者发现时已是晚期。有研究显示，近30年肝内胆管癌的发病率在全世界呈明显上升趋势，在中国也是如此。如何尽早接受有效的治疗成为胆管癌患者极为关心的问题。

目前，胆管癌首要治疗选择为手术切除治疗，但需进行严格的术前检查和精准的评估。此外，近年来靶向药物的不断增加，为胆管癌患者尤其晚期患者带来了希望。不过，术后高复发率、手术适应人群有限、免疫治疗有效性仍有待提高等问题为胆管癌的治疗带来了不少挑战。

 “胆管癌是第二常见的原发于肝脏的恶性肿瘤，亚洲地区发病率较高，大部分胆管癌患者首次诊断时肿瘤即处于无法切除或者转移的状态。”据复旦大学附属中山医院教授周俭公开表示，现有治疗疗效有限，亟待可以提高疾病控制、改善患者生存治疗的药物。

发病率明显上升

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，特点是侵袭性强，发病率约占消化道肿瘤的3%和肝胆恶性肿瘤的10%-15%，多见于50-70岁的男性。

根据肿瘤的解剖学位置，胆管癌可分为肝内胆管癌和肝外胆管癌，后者又可分为肝门部胆管癌和远端胆管癌。其中，肝门胆管癌的发病率较高，约为50%-60%。相比之下，肝内胆管癌发病率较低，约占原发性肝脏恶性肿瘤的15~20%。

美国《癌症》杂志近期发布的《2017年全球疾病负担研究》表明，近30年来，全球胆囊癌和胆管癌发病率都在上升。此项研究对全球195个国家和地区进行数据分析后发现，1990-2017年全球胆管癌发生率增加了76%，死亡率增加了65%，我国胆管癌发病率30年内上升了84%，死亡率上升了44%。

树兰（杭州）医院肿瘤内科主任牟海波在接受媒体采访时介绍，胆管癌起病比较隐匿、恶性程度高、预后差，大多数患者发现时已是晚期。胆管癌患者的五年生存率仅为9%，临床治疗非常有限，早期患者可以进行手术治疗，而中晚期患者主要以化疗为主。

胆管癌在不同发病时期呈现不同症状，早期最常见的症状为进行性黄疸、腹痛、发热、食欲不振、消瘦等。其中，黄疸系胆道阻塞所致，多呈进行性加深且具有无痛性，其程度与梗阻部位及程度相关，肝外胆管梗阻时黄疸较深，肝内胆管梗阻时黄疸较浅。完全性胆管阻塞时黄疸较深，不完全性胆管阻塞时黄疸较浅。腹痛常表现为上腹部不适，发热多为梗阻胆管炎症所致。另外，胆管癌还伴随有肝脏肿大、胆囊肿大等体征。晚期因腹膜侵犯，或侵犯门静脉导致门脉高压出现腹水。

据悉，目前肝内胆管癌的危险因素尚未完全明确，但与肝内胆管癌相关性较高的诱发因素有胆管结石、原发性硬化性胆管、先天性胆道异常、肝吸虫病、因乙肝病毒和丙肝病毒感染导致的相关疾病等。

找到胆管癌的突变基因并进行针对性的靶向治疗，对于提高患者的生存率有重要意义。已有研究表明，40%的胆管癌患者存在潜在的可靶向性的基因突变，主要突变基因有KRAS、BRAF、FGFR2、IDH1/2等，其中FGFR2是胆管癌患者最常见的突变基因之一。

 “国外有一组病人经基因测序显示，约14%至17%的胆管癌患者存在FGFR2基因异常。”牟海波介绍，FGFR的激活融合、重排、易位和基因扩增与各种癌症的发生密切相关。近年来，针对FGFR2抑制剂的研究不断取得新进展，信达生物的佩米替尼片、联拓生物的英菲格拉替尼成为胆管癌靶向治疗药物的重要代表。 

胆管癌可治吗？

目前针对胆管癌有手术治疗、靶向治疗、免疫治疗、联合治疗等多种治疗方式，但各存利弊。靶向治疗和免疫治疗（PD-1）为肿瘤治疗的两个主要手段，前者是在进行基因分析后据基因突变情况有针对性地选择靶向药物，后者是调动机体的免疫系统杀死肿瘤细胞。

随着近年来二代基因测序技术的发展，许多与胆管癌相关的基因突变被发现，越来越多的靶向药应用于胆管癌治疗。

近日，北京市医疗保障局、北京市地方金融监督管理局共同指导并发布了《北京普惠健康保最新升级版特定药品清单》，胆管癌靶向药物英菲格拉替尼（Truseltiq）被作为海外特药被正式增补纳入其中，适应症限制为：经治的、不可手术切除的局部进展或转移性、伴有FGFR2基因融合或其他重排的胆管癌(二线及以上)。

据了解，此次英菲格拉替尼纳入北京普惠健康保，意味着已购买北京普惠保的患者，在适应症符合的条件下，到海南博鳌用药也能得到相关的保险理赔，患者的用药负担将进一步减轻。

英菲格拉替尼是一种口服FGFR1-3选择性抑制剂，于2021年5月在全球范围内首次通过美国FDA批准，用于治疗有FGFR2融合或其他重排的先前治疗过的、不可切除的局部晚期或转移性胆管癌患者。

在国内，由联拓生物负责中国及其他亚洲主要市场的临床研究和商业化，2021年底率先落地博鳌乐城国际医疗旅游先行区，并在海南乐城博鳌超级医院开出首个处方。据媒体报道，中国首位英菲格拉替尼治疗患者张女士（化名）采用该靶向药物治疗一个月后复查时肿瘤明显缩小，三个月后CT显示肿瘤已缩小超过50%。

而5年前张女士确诊为胆管癌晚期时，肿瘤伴随腹腔淋巴结肿大，后由我国著名的肝胆胰外科学家、中国工程院院士郑树森教授为其进行了手术切除。但经过两年生存期后，肿瘤又出现了肺转移，牟海波团队通过化疗、免疫治疗等方式控制了一年半左右。彼时英菲格拉替尼恰好落地博鳌乐城，经过基因测序与一段时间的靶向治疗，张女士此前恶化的肿瘤各项指标有了明显改善。

据了解，联拓生物目前正在中国进行英菲格拉替尼的2a期临床试验，以评估英菲格拉替尼在伴有FGFR2基因扩增的局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者，以及因FGFR基因变异导致的其他晚期实体瘤患者中的安全性和有效性。

“因为目前胆管癌在国内没有靶向药物可用，随着英菲格拉替尼的上市可能会开启胆管癌整个靶向治疗的时代。”博鳌超级医院消化中心主任李江峰指出。

除英菲格拉替尼外，此次被作为增补纳入海外特药清单的胆管癌治疗药物还有达伯坦(佩米替尼片)，其适应症限制为：治疗复发的FGFR2基因融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌。

据悉，佩米替尼片也是一种FGFR 1/2/3抑制剂，由Incyte和信达生物共同开发，于2020年4月17日获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，用于治疗既往接受过治疗的携带成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者，这也是FDA批准的首个胆管癌靶向疗法。

2022年4月6日，佩米替尼片获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准，可以用于既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者的治疗。

佩米替尼片获批 来源：国家药监局官网

2018年12月，信达生物和Incyte就Incyte的3个临床阶段候选药物达成了战略合作。2020年3月，信达生物在中国开展的一项针对晚期胆管癌患者的关键性试验已完成首例患者给药。

据信达生物制药集团总裁刘勇军介绍，目前达伯坦正在包括中国在内的全球范围开展用于晚期一线胆管癌治疗的临床试验。团队还将围绕达伯坦进行深度的临床开发，积极探索其他适应症，以期让更多癌症患者获益。

联合治疗通常为联合两种药物进行治疗。李江峰此前介绍，目前一线治疗胆管癌的指南推荐方案是吉西他滨和顺铂，还有一些治疗方案为吉西他滨联合替吉奥。但这些方案的有效率较低，且中位生存期仅有11.7个月和13.4个月。“二线指南没有推荐，免疫治疗和联合治疗目前没有明确的数据，有效率和生存期还在不断摸索当中。”

梅奥诊所Gregory J Gores教授曾在Lancet发表的一项综述中指出，所有类型的胆管癌首选手术治疗，但要考虑肿瘤是否侵犯了血管和淋巴结，胆管癌高度促结缔组织增生能力、丰富的肿瘤微环境及异质性决定了其对治疗的耐药性。

《肝内胆管癌外科治疗中国专家共识（2020版）》显示，肝切除术是肝内胆管癌的首选治疗方法，但需进行充分准确的术前评估，对于不适应切除手术的患者，可采取系统性化疗、区域性治疗、免疫治疗和靶向治疗为主的多学科治疗，有望延长生存时间。

虽然手术切除治愈的可能性更大，但多数胆管癌患者在初次就诊时即为不可切除性肿瘤，常因伴有局部侵犯或远处转移而失去手术根治机会。即使进行了手术切除，患者术后的复发率较高。“现有治疗疗效有限，亟待可以提高疾病控制、改善患者生存治疗的药物。”周俭指出。