21CC肿瘤情报(第11期):诺华公布CAR-T疗法5年长期追踪结果;恒瑞医药HER2靶点ADC药物启动3期临床

21CC21世纪新健康研究院 2022-06-20 16:18

每周为您带来肿瘤诊疗领域最新情报。

21CC(cancercare),我们关注与癌症相关的一切!21世纪新健康研究院创新资讯栏目——21CC肿瘤情报,梳理一周肿瘤资讯,全面聚焦癌症防治,早发现早诊断早治疗,与君健康同行。

一、 新药(新适应症/技术)获批

 ●百济神州泽布替尼已在全球50个市场获批

6月13日,百济神州宣布,科威特卫生部、巴林国家卫生监督管理局和卡塔尔公共卫生部已批准百济神州的BTK抑制剂百悦泽®(泽布替尼)用于治疗既往接受过至少一种治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)成人患者。

据介绍,百悦泽®已经开展了广泛的全球临床开发项目,目前已在全球28个市场中开展了35项试验,总入组受试者超过3,900人。迄今为止,百悦泽®已在包括美国、中国、欧盟和英国、加拿大、澳大利亚和其他国际市场的50个国家和地区获得20多项批准。目前,百悦泽®在全球范围内还有40多项药政申报正在审评中。

 ●信达生物贝伐珠单抗生物类似药在印度尼西亚获批

6月14日,信达生物与印度尼西亚生物科技公司PT Etana Biotechnologies Indonesia(Etana)联合宣布,达攸同®(贝伐珠单抗注射液,印尼商标: Bevagen®)获得印度尼西亚食品药品监督管理局(BPOM)批准用于治疗转移性结直肠癌,转移性三阴性乳腺癌,晚期非小细胞肺癌,卵巢癌及宫颈癌等五项适应症。此次获批意味着达攸同®(贝伐珠单抗注射液)有望成为首个在东南亚商业化和本地化生产的中国抗体药。

据了解,原研药贝伐珠单抗注射液自上市以来,全球已获批其用于治疗包括非小细胞肺癌、转移性结直肠癌、胶质母细胞瘤、肾细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌等多个实体瘤,其显著的疗效和良好的安全性已得到普遍认可。在中国,达攸同®已获批包括晚期非小细胞肺癌、转移性结直肠癌、成人复发性胶质母细胞瘤、肝细胞癌、卵巢癌和宫颈癌治疗等适应症。

 ●子宫肌瘤创新疗法获欧盟批准

近日,ObsEva与Theramex联合宣布,欧盟委员会(EC)授予口服促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂Yselty(linzagolix)上市许可。Yselty将成为在欧盟首个可以在有或没有同时进行内分泌反向添加治疗(hormonal add-back therapy)的情况下,治疗患有中重度子宫肌瘤、处于生育年龄成人女性患者(>18岁)的药品。

据了解,Yselty是一款口服、一天一次的GnRH拮抗剂。Yselty在开发时的设计便是让患者在选择剂量时能够有灵活性。无论子宫肌瘤患者本身是否接受内分泌反向添加治疗。对那些接受内分泌反向添加治疗的女性患者而言,Yselty提供了潜在“best-in-class”的疗效与耐受性。而对那些无法或不愿接受内分泌反向添加治疗的病患而言,此药物则是欧盟内第一个可以无需内分泌反向添加治疗使用的口服GnRH拮抗剂。目前美国FDA正在审核linzagolix的新药申请(NDA)。

二、 研发/临床进展

●阿斯利康/默沙东MEK抑制剂在中国申报上市

6月13日,CDE官网显示,阿斯利康的MEK抑制剂Selumetinib(司美替尼)胶囊上市申请获受理,用于3岁及3岁以上儿童和青少年患有症状性和/或进展性、无法手术的神经纤维瘤病I型(NF1)相关丛状神经纤维瘤(PN)治疗 。

Selumetinib是一款MEK 1/2抑制剂,MEK是RAS/MAPK信号通路中的关键蛋白激酶,而NF1的发病正是由于NF1基因突变扰乱了RAS/MAPK信号通路所导致的肿瘤生长。Selumetinib于2018年2月被FDA授予孤儿药资格,2019年4月被FDA授予突破性治疗法称号,2020年4月获FDA批准上市。这是FDA批准的首个用于治疗NF1的口服药物。根据财报,该药2021年的销售额为1.08亿美元。

 ●恒瑞医药HER2靶点ADC药物已启动多中心3期临床研究

6月16日,中国药物临床试验登记与信息公示平台显示,恒瑞医药自主研发的以HER2为靶点的抗体偶联药物(ADC)注射用SHR-A1811已启动一项多中心3期临床研究,以评估在晚期HER2阳性转移性乳腺癌患者中SHR-A1811的无进展生存期是否优于抗HER2靶向药吡咯替尼联合卡培他滨。

乳腺癌是世界范围内常见的一种恶性肿瘤,大约20%的乳腺癌中可观察到由于人表皮生长因子受体2(HER2)基因扩增和/或过表达导致的HER2信号激活。临床上HER2表达与患者预后密切相关,如HER2高表达的乳腺癌浸润性强,无病生存期短,预后差。尽管乳腺癌领域已有多个以HER2为靶点的药物获批上市,但随着时间的推移,多数患者最终会发生耐药而出现疾病进展,生存率显著下降。因此,这类患者临床上仍然存在极大未满足的治疗需求。

 ●信达生物PD-1两大一线适应症即将获批

近日,据Insight 数据库监控,信达生物 PD-1 信迪利单抗一线治疗胃或胃食管交界处腺癌的适应症已经离开了新报任务队列。此前该药一线治疗食管鳞癌的适应症上市申请也同样已经完成了审评,获批在即。预计在 6 月份,信迪利单抗有望斩获第 6、第 7 项适应症,成功赶上医保谈判截至 6 月 30 日的末班车。

FDA延长百济神州泽布替尼新适应症上市许可申请目标日期

6月13日,百济神州宣布,针对百悦泽®(泽布替尼)用于治疗成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者的新适应症上市许可申请(sNDA),FDA将其处方药申报者付费法案(PDUFA)目标审评日期延长三个月至2023年1月20日。

此次FDA延长该项申请的PDUFA目标日期,旨在就百济神州递交的额外临床数据进行充分的审评。百济神州递交的额外临床数据被认定为该项sNDA的重要补充。这些申报数据包括全球性3期ALPINE临床试验的最终缓解评估结果等。

 ●盛世泰科CXCR4拮抗剂获批临床

近日,盛世泰科自主研发的两款1类创新药物相继获得国家药品监督管理局临床试验默示许可,分别为CXCR4拮抗剂CGT-1881和CGT-9475,前者适用于非霍奇金淋巴瘤(NHL)或多发性骨髓瘤(MM)患者的造血干细胞动员,后者作为新一代ALK抑制剂,有望用于已有ALK抑制剂耐药后的后续治疗。

据了解,CXCR4不仅在肿瘤中扮演关键角色,还与一些免疫疾病、遗传性疾病以及病毒疾病有密切关系。盛世泰科在研的CGT-1881是一款高效、高选择性的新一代CXCR4拮抗剂,适用于非霍奇金淋巴瘤(NHL)或多发性骨髓瘤(MM)患者动员造血干细胞进入外周血,以便完成造血干细胞的采集与自体移植。相比于已上市的注射药品,CGT-1881采用口服给药,有更好的用药便利性和可及性。

 ●艾伯维和Genmab公布CD20/CD3双特异性抗体2期临床结果

近日,艾伯维(AbbVie)和Genmab公布了评估epcoritamab用于治疗大B细胞淋巴瘤(LBCL)的2期临床试验中扩展队列患者的主要结果。Epcoritamab是一种皮下给药的CD20/CD3双特异性抗体,在这项研究中,epcoritamab在之前接受过至少两种抗淋巴瘤治疗的患者中表现出持久的疗效。

该研究队列包括157名之前接受过中位三线治疗的复发或难治性LBCL患者,总缓解率(ORR)为63%,完全缓解率(CR)为39%。参加该研究的未接受过CAR-T细胞治疗的患者取得了69%的ORR和42%的CR,而接受过CAR-T细胞治疗的患者取得了54%的ORR和34%的CR。中位随访10.7个月后,中位缓解持续时间(mDOR)估计为12个月。

 ●诺华公布CAR-T疗法5年长期追踪结果

近日,诺华宣布其Kymriah(tisagenlecleucel)疗法在ELIANA关键临床试验的5年长期追踪结果。ELIANA试验旨在检测Kymriah用于治疗患有复发性/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病(R/R B-ALL)的孩童和年轻成人上的疗效。Kymriah是首个获得批准的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法。

在ELIANA试验当中,以Kymriah疗法治疗的79位病患,其5年总生存率(OS)为55%(95% CI:43-66),而5年无事件生存率(EFS)则为42%(95% CI:29-54)。试验长期追踪结果显示有82%(95% CI:72-90)的病患出现缓解。包含完全缓解(CR)或带有注射后3个月内出现不完全血液学恢复的完全缓解。病患的无复发生存率(RFS)则是49%(95% CI:34-62),而中位RFS尚未达到。在此长期追踪时间内,没有观察到新的或非预期的不良反应。这些结果显示,对这些之前仅具有限疗法选项的病患而言,Kymriah显示了其治愈此疾病的潜在可能性。

 ●FDA接受默沙东K药新适应症申请

近日,默沙东(MSD)宣布,美国FDA接受其为Keytruda (pembrolizumab)递交的补充生物制品许可申请(sBLA),作为辅助疗法,治疗经过完全手术移除(complete surgical resection)的IB (≥4厘米)、II、IIIA期非小细胞肺癌(NSCLC)的病患。这份sBLA是基于名为KEYNOTE-091的关键性3期临床试验结果。若此项申请获得批准,Keytruda将成为在手术后治疗IB-IIIA期非小细胞肺癌患者的首个免疫肿瘤学辅助疗法选择,无论病患肿瘤是否表达PD-L1。

●国家药品监督管理局正式批准西比曼生物抗CAR-T产品IND申请

南方财经6月20日电,近日国家药品监督管理局(NMPA)正式批准西比曼核心管线抗CD19/CD20嵌合抗原受体自体T细胞注射液C-CAR039的临床研究(IND)申请,将在中国开展Ib期临床试验。C-CAR039是一款用于治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(r/r B-cell NHL)的新型双靶点CAR-T细胞治疗产品,具有经优化的双特异性抗原结合结构域,可同时作用于CD19和CD20双靶点,能够有效清除CD19/CD20单阳性或双阳性肿瘤细胞。C-CAR039已经在去年12月份获得FDA批准在美国开展临床Ph1b试验。

三、肿瘤投融资与合作

 ●来凯医药赴港递交IPO申请

据港交所6月16日披露,来凯医药有限公司向港交所主板递交上市申请,中金公司为独家保荐人。

据悉,来凯医药有两款核心产品:其中一款核心产品LAE002是一种高选择性的三磷酸腺苷(ATP)竞争性AKT抑制剂,用于治疗卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌及PD-1/PD-L1耐药实体瘤。另一款核心产品LAE001是潜在同类首个下一代雄激素合成抑制剂,可同时抑制细胞色素P450家族17亚族A成员1(CYP17A1)及细胞色素P450家族11亚族B成员2(CYP11B2),用于治疗前列腺癌。

 ●鹍远生物完成3亿元B+轮融资

近日,上海鹍远生物科技股份有限公司(以下简称“鹍远生物”)已完成3亿元人民币B+轮融资。本轮融资由沣石资本领投,银河源汇、国经投资、隽赐投资、乾道投资、佰仕德、华晨美景旗下基金跟投,圣湘生物作为战略投资者跟投。本轮融资主要用于进一步扩充公司肿瘤早筛产品研发管线,并持续推进各产品的注册生产、商业化落地和国际市场开拓。

鹍远生物成立于2014年,专注于新一代基因检测和分子诊断技术的研发和临床应用,围绕高发肿瘤的预防、发生和发展,开发系列解决方案涉及风险评估、早期筛查等,目前其产品管线已覆盖泛癌种、肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、甲状腺癌等高发癌种。

 ●医脉通与NCCN达成战略合作

6月15日,医脉通与美国国家综合癌症网络(NCCN)战略合作发布会以网络连线的形式举行,这是NCCN这一权威肿瘤学机构首次与中国互联网医生平台展开合作。通过本次合作,双方将充分发挥各自优势,携手为中国临床肿瘤工作者提供基于肿瘤学领域最新进展而持续更新的高品质、高价值、以患者为中心的肿瘤诊疗方案,进一步助力中国医生的最佳临床决策,最终帮助国内广大肿瘤患者生存更久、生活更美好。

据了解,美国国家综合癌症网络 (NCCN) 是世界肿瘤领域的学术组织,由美国32个顶尖的癌症中心组成,旗下指南覆盖了全球约97%的癌症患者。

四、21CC一周观点

 ●重磅抗癌药物获批,以“License-in”模式为主的云顶新耀未来前景几何?

6月10日,云顶新耀宣布国家药监局已批准拓达维 (英文商品名Trodelvy® ,戈沙妥珠单抗)用于治疗三阴性乳腺癌成人患者,据了解,拓达维是全球首个且唯一获批的靶向Trop-2的ADC药物。

近日,云顶新耀总裁兼首席财务官何颖在接受21世纪经济报道记者采访时表示,Trodelvy®是云顶新耀获准在中国上市的首款创新药品。“云顶新耀初期选择‘License-in’的方式也是为有紧急医疗需求的人们带来创新疗法。”

“‘License-in’模式最关键的是以资本来买时间和确定性,拿到已经做好的数据、已经验证的成功几率。资本能让像云顶新耀这样的公司快速搭建我们自身的资源,如有产品进来后,可以快速搭建临床资源以及后续的商业化资源。”

何颖在21世纪经济报道记者采访时指出,与其他传统药企相比,云顶新耀核心创始人是专注医药行业的基金,结合职业经理人和资本孵化,可以略过早期研发阶段,直接授权引进处于研发后期的产品,以最短的时间获得最大的回报,这实际也是资本的特点亦是资本的诉求,也是可以最快满足病人的诉求。

 ●阿斯利康ADC药物最新临床研究公布,能否成为三阴性乳腺癌“克星”?

近日,阿斯利康公布了与日本第一三共联合开发和商业化、专门设计用于靶向HER2的抗体偶联药物(ADC)——Enhertu (简称“T-DXd”)的最新临床进展。其中值得关注的是Enhertu对HER2低表达乳腺癌患者的效果,Enhertu将HR阳性、HER2低表达转移性乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险降低了49%。

美中爱瑞肿瘤医院乳腺科主任潘永告诉21世纪经济报道,HER2低表达的患者原先不会去做单独分类和考虑,因为没有足够证据证明是预后差的因素,也没有治疗的靶点,但是现在有了这样的一个药物(Enhertu),临床医生就会重新审视可治疗人群。

“对于HER2阳性的患者,有多种疗效明确的靶向药物,但是HER2低表达这部分患者并没有明确的药物选择,曾经有回顾性的分析显示,HER2低表达在整个乳腺癌患者中的比例大概能有45%~55%,尤其在激素受体阳性这部分人群,这也是这个药物和研究结果倍受关注的原因。” 潘永说道。

潘永进一步表示,在既往的治疗中,LuminalB类型的病人以及三阴性乳腺癌病人,经过很多线标准治疗后,如果肿瘤还在进展或复发,那么治疗手段就会变得特别少,但是回过头看,这部分病人里有很大一部分都存在Her2低表达。

“正因为如此,Enhertu给这些人群带来了一个新的治疗手段,也就让病人从绝望中看到了希望,而且这个药目前来看数据也不错,如果这个药物末线治疗的效果都这么好的话,那么放到前面的话效果会不会更好?我相信会,但需要更多的研究来证明。”潘永说道。

六、肿瘤知识点-热门靶点解析

21CC将继续推出中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会与北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合发布的《2021年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》的热门靶点研究内容。上述协会、基金会旨在通过年度评述推动投资人和研发机构合理投入与研发,对热门领域避免 过度投入导致“高水平重复”现象出现,同时对能够填补临床空白的创新领域给予关注, 从而优化新药研发资源配置,便于中国医药创新产业可持续发展。

CCR8

1. 靶点机制

CCR8(CC chemokine receptor 8)是一种在肿瘤浸润的调节性T 细胞(Treg)上特异性高表达的趋化因子受体,是趋化因子受体亚家族的成员,属于A 类G 蛋白偶联受体。CCR8 高表达于Treg、辅助性T 细胞(Th)2 等细胞表面,在外周血和正常组织细胞上基本不表达,但在肿瘤浸润Treg 细胞表达上调。CCR8 也是一种免疫抑制性受体,介导肿瘤细胞的免疫逃逸。CCR8 的配体有CCL1、CCL8、CCL16 和CCL18,其中CCL1 是其主要配体,且CCR8 是目前已知CCL1 的唯一受体。另外,CCL1 和CCR8 在多种肿瘤及炎症中均显著高表达。CCR8 与其配体的相互作用参与了多种肿瘤的发展进程及介导了肿瘤的免疫逃逸。靶向CCR8 可阻断CCL1/CCR8 通路,有效调节肿瘤微环境中的免疫活性从而用于肿瘤免疫治疗。

2. 临床研究申报概况

目前,针对CCR8 的药物研发管线布局不多。IPG7236 是南京艾美斐生物公司研发的一种靶向CCR8 的小分子抑制剂,评价IPG7236 在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性及药代动力学的多中心、非随机、开放、I期临床研究正在进行中。

其他正在研发的CCR8 靶点药物多数为单克隆抗体,礼新(LM-108)、嘉和(GB2101)、Sound biologics(PSB114)、拜耳(BAY3375968)、高诚(HFB101110)、再鼎生物(ZL-1218)、Surface Oncology(SRF114)、安进(FPA157)等均有布局。LM-108 目前有一项I/II期剂量爬坡和扩展研究正在进行中,评价晚期和转移性实体瘤患者中单药使用或联合程序性死亡[蛋白]-1(PD-1)单抗治疗的安全性、耐受性、药代动力学及抗肿瘤活性。

BMS-986340 是另一种新型靶向CCR8 的单克隆抗体,单药或联合纳武利尤单抗治疗晚期实体瘤的I/II期研究正在进行中。艾伯维ABBV- 514 单药或联合帕博利珠单抗或PD-1 单抗Budigalimab 治疗NSCLC 和头颈鳞癌及和其他实体瘤的I期研究正在进行中。盐野义制药株式会社S-531011 单药或联合免疫检查点抑制剂治疗局部晚期或转移性实体瘤的Ib/II期研究正在进行。还有一项评价吉利德JTX-1811 单药或联合帕博利珠单抗治疗晚期实体瘤的安全性和耐受性的I 期研究正在进行。

3. 简评

CCR8 在肿瘤浸润的Treg 细胞呈表达高度特异性表达,其主要配体CCL1 能与肿瘤微环境中的Treg 细胞上的CCR8 结合,起到免疫抑制作用。开发靶向CCR8 的药物,有望特异性地针对肿瘤微环境中的Treg 细胞,阻断CCL1/CCR8 相互作用,起到上调肿瘤微环境的免疫水平的目的,展现出有效而安全的优势。因此,CCR8 因其在Treg 中特异性表达而受到重视,靶向CCR8 的疗法可以恢复肿瘤微环境(tumor microenviroment,TME)中已存在免疫细胞的功能,并且与其他抗肿瘤治疗可以产生

协同增强的作用。因此,无论是单药还是联合治疗都可能具有较好的潜力。除了南京艾美斐生物公司研发IPG7236 属于小分子靶向药物之外,其他的CCR8 靶点药物均为大分子单克隆抗体,哪种疗效更好,尚无定论。总之,CCR8 这个靶点未来更有可能在双抗或联合用药上有更多布局,在Treg 细胞功能逆转等方面进行切入,成为肿瘤免疫治疗领域的新靶点。

(审校:江苏省人民医院李薇)

(作者:21世纪新健康研究院 编辑:朱萍)