创新周｜广东省肺癌研究所所长钟文昭教授：MRD检测技术在非小细胞肺癌治疗中实现突破性应用

21世纪经济报道记者 武瑛港 北京报道  “如果一位早期非小细胞肺癌患者完成了手术，但血液中已经出现了癌细胞，那么其实并没有达到根治目的，半年后或一年后依然可能复发。但是如果患者术后通过MRD（分子残留病灶、微小残留病灶）检测技术发现血液中存在肿瘤释放的片段，这时再进行个性化靶向治疗或者免疫治疗，就可以清除血液中残留的微量癌细胞，实现术后不再复发，或者延长复发时间。”

近日，在南方财经全媒体集团发起，21世纪经济报道、21世纪新健康研究院主办的“创变中国健康产业领导力联盟创新周”系列活动的《精准医疗创变赋能：MRD检测技术在非小细胞肺癌治疗领域的突破性应用》主题直播中，广东省肺癌研究所所长、广东省人民医院肺外科主任医师钟文昭教授在接受访谈时说道。

据了解，近期一项大型早期肺癌MRD前瞻性研究成果发表于国际顶级期刊Cancer Discovery杂志，此研究由广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授领衔，钟文昭教授、广东省肺癌研究所副所长杨学宁教授、广东省人民医院肿瘤医院院长周清教授指导，张嘉涛、刘思旸、刘思阳博士为主要作者。

该研究有多方面亮点，包括属于肺癌MRD超大研究队列，共纳入261例可手术肺癌患者、913个外周血样本；肺癌MRD的阴性预测值达到96.8%，从而首次定义了潜在治愈人群；并且发现术后MRD阴性人群不能从辅助治疗获益等。

MRD检测技术如何侦察微量癌细胞

钟文昭表示，改善早期肺癌术后患者的预后，以前一般通过术后化疗，后来又通过对患者进行靶向治疗，之后清除血液中MRD以及检测MRD等相关研究开始持续发展。

“之前有很多传统指标可以初步判断患者复发的可能性，包括肿瘤大小、是否淋巴结转移、肿瘤实性比例大小、磨砂玻璃比例大小以及病理分型等，而最新发布的这项研究通过血液就可以较为准确地预测患者是否会复发，其技术关键和难点在于如何通过ctDNA（循环肿瘤DNA）等进行MRD检测。”钟文昭说道。

据了解，ctDNA是由肿瘤细胞释放到人体血液系统中的循环DNA片段，根据《非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识》（下称《专家共识》），血液中的MRD可通过ctDNA或CTC（循环肿瘤细胞)等进行检测，可以在肿瘤患者经过治疗后，利用流式细胞术、定量聚合酶链式反应、二代测序（NGS）等高灵敏度检测手段对骨髓或外周血样本进行检测，以评估患者治疗后体内肿瘤残留状态。

“这要求测序技术高灵敏度，但是如果过于敏感，就可能会测出很多没有意义的片段，对结果产生干扰，但不够敏感的话又测不出来。所以要达到一个信号、噪音比最优化的状态，这个也是我们跟基因检测公司一起不断思维碰撞后，摸索出来的最合适的方法，那么依靠这种灵敏度，就可以甄别出可能复发的肺癌术后患者。”

钟文昭进一步表示：“以前通过影像学把肿瘤分为早期、中期、晚期，现在这项研究使我们认识到还应该结合血液学，因为通过影像学，有些患者看似是一期，但血液里可能已经出现MRD，本质上可能就是四期患者，还有部分患者看上去是三期，已有淋巴结转移，但是术后血液中没有MRD，本质上可能就属于一期。”

“同时这项研究也改变了我们对肿瘤的传统认知，以前我们知道有的患者会复发、有的不复发，但对具体原因不甚了解，那么通过这一研究可以知道，进入血液中的微小残留病灶可能是复发的主要原因，进一步深化了我们对肿瘤生物学行为的认知。”钟文昭说道。

《专家共识》也显示，对于血液肿瘤患者，MRD状态与疾病复发、预后分层明显相关，而在乳腺癌、结肠癌、肺癌等实体肿瘤中，MRD与患者术后生存复发之间的相关性证据也在不断累积中。如一项前瞻性多中心研究共入组101例早期乳腺癌患者，结果提示ctDNA阳性与患者疾病复发明确相关，若辅助化疗后ctDNA仍为阳性，其复发风险更是增加17倍之多。

但是在MRD检测方面，肺癌与其他癌种有所区别——第一，肺癌驱动基因图谱复杂，对应的靶向治疗药物更为多样，复杂的肿瘤突变背景对MRD检测的灵敏度要求更高；第二，不同癌种之间ctDNA检出率存在差别，一项泛癌种ctDNA研究显示，非小细胞肺癌的ctDNA检出率整体位于中等水平；第三，非小细胞肺癌不同驱动基因、不同伴随基因突变也会影响MRD的检测。

钟文昭进一步表示，虽然取得了重要进展，但这项研究还不够完美，未来还有大量研究需要推进。“一方面，此研究发现早期肺癌患者复发的高峰期在术后18个月左右，但是会不会有第二高峰？会不会有患者虽然连续几次检测阴性，但之后依然会复发？这需要延长患者随访的时间。”

“另一方面，以后MRD的检测方法也需要更加优化，现在的检测方法一般有两大类，一种是固定panel（基因组合），比如把肺癌常见的500个基因突变都检测一遍，第二种方法偏个性化，因为每个人的基因型不一样，就像世界上没有相同的两片树叶，所以每位肺癌患者的肿瘤都非常独特，那么以后就可以通过多基因测序先检测每一位患者独特的基因变异谱，再根据这一变异谱来设计个性化、定制化的MRD跟踪检测。”

“这是一项新研究、新技术，但是能否改变传统临床实践路径？出现MRD后进行治疗干预与传统的不出现MRD也进行治疗干预相比，预后是否会更好？这都需要大量的临床试验，特别是前瞻性临床试验去回答这些问题，所以还需要推进大量研究。”钟文昭在访谈中说道。

早中期肺癌患者的诊疗未来

钟文昭表示，MRD检测主要适合于早中期、可手术切除的非小细胞肺癌患者。

据介绍，早中期非小细胞肺癌患者的治疗目的主要在于根治，对于磨砂玻璃样变、原位癌微润等早期肺癌患者，单纯通过手术就基本可以实现根治，特别早期的肺癌可能手术后一两天即可根治出院。

但是《早期肺癌围术期治疗专家共识》显示，超过50%仅接受手术治疗的肺癌患者会在5年内出现复发或转移，导致治疗失败。即使是没有淋巴结转移且肿瘤小于25px的原发肿瘤，完全切除术后仍有将近8%的患者在5年内死于本病。

一项包含19个国家46个研究中心共100000余名患者临床数据的研究显示，随着时间推移，几乎所有接受完全切除手术的肺癌患者，术后均存在复发转移的危险，而该危险度随着TNM临床分期的增加而增加，使患者的总生存率下降。

“对于二、三期已经出现淋巴结转移，或者虽然一期但是已经往血液里面释放出MRD片段的患者，单纯手术难以根治，需要通过术前治疗等多学科综合治疗手段。”钟文昭强调，围术期对早期非小细胞肺癌患者的治疗非常重要。

据了解，围术期包含手术前、手术中、手术后的治疗过程，钟文昭表示，围术期的根本目的在于清除血液中的残留癌细胞，比如术前治疗有两方面作用，一是清除血液中的微小病灶，二是可以达到缩瘤作用，“本来需要做全肺切除或者肺叶切除，肿瘤缩小之后，从三期逆转回一期甚至完全缓解，这时需要切除的范围会很小，而MRD检测正是评估这些手段能否根治肿瘤的方法。”

除了MRD检测技术不断发展，在钟文昭看来，早期非小细胞肺癌患者的诊疗还有多方面问题有待解决。

首先是早期筛查，要让肺癌在更早期被发现，治疗很早期的肺癌难度比中晚期要容易很多。

根据21世纪新健康研究院发布的《21CC中国癌症早筛趋势报告（2021）》显示，早筛、早诊、早治对提高癌症患者生存率至关重要，其中肺癌是我国发病率第一高的癌症，Ⅰ期5年生存率为55.5%，而Ⅳ期仅为5.3%，相差10.5倍。

但是根据《中国肺癌筛查与早诊早治指南（2021，北京）》等数据，我国肺癌病例的发现以临床晚期居多，2012~2014年，中国Ⅲ~Ⅳ期肺癌确诊患者占比为64.6%。

在此情况下，普及肺癌早筛的重要性愈加凸显，钟文昭表示，在进行肺癌早筛时，要注意既要避免筛查不足，又要避免过度筛查。

“有些患者直到60多岁都没有体检，一发现肺癌就是晚期，这就属于筛查不足，还有一些肺癌恶性程度比较高，给患者留下的筛查时间窗很短，只有短短几个月，或者两三年之内就会从早期发展到晚期，也容易导致筛查不足。但是还要注意，不同个体的肺癌特性不一样，有些患者同样是肺癌，但属于惰性肿瘤，可以在体内停留超过10年甚至20年，进展非常缓慢，那么筛查时间窗口就比较宽松，在时间窗口内任何一个节点发现都可以治愈。”

“筛查过度即筛查范围太大，发现太多肺结节，例如以前5毫米的肺结节都没报告，但是现在3~5毫米的结节都需要报告，就会发现很多人都出现了结节，进而引起患者心理恐慌，也一定程度上导致医疗资源浪费。”

钟文昭强调，正确普及肺癌筛查的关键在于要有合理的筛查策略，针对中国肺癌易感人群进行研究的同时，还要结合人工智能识别等技术，综合提高肺癌筛查的合理性。

除了筛查问题，钟文昭进一步表示，早期非小细胞肺癌的治疗还需要对手术进行规范，要有适当的手术范围，并非手术范围越大越好，而是需要根据肿瘤大小、密度、实性比例、磨砂玻璃比例等，选择恰当的手术方式。另外还要注意结合免疫、靶向、放疗、化疗等综合治疗手段，最大程度地根治肿瘤。