21CC肿瘤情报（第24期）：恒瑞医药前董事长周云曙内幕交易被罚；肿瘤微创治疗企业百德医疗拟赴港IPO

21CC(cancercare)，我们关注与癌症相关的一切！21世纪新健康研究院创新资讯栏目——21CC肿瘤情报，梳理一周肿瘤资讯，全面聚焦癌症防治，早发现早诊断早治疗，与君健康同行。

一、 新药（新适应症／技术）获批

• 君实生物特瑞普利单抗新适应症获批，用于一线治疗肺癌患者

9月20日，君实生物宣布，其自主研发的抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗注射液（拓益®）联合培美曲塞和铂类适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗新适应症获得国家药品监督管理局（NMPA）批准。这是特瑞普利单抗在中国获批的第六项适应症，将为中国晚期非小细胞肺癌患者带来更多治疗选择。

据介绍，特瑞普利单抗至今已在全球（包括中国、美国、东南亚及欧洲等地）开展了覆盖超过15个适应症的30多项由公司发起的临床研究。正在进行或已完成的关键注册临床研究在多个瘤种范围内评估特瑞普利单抗的安全性及疗效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌及皮肤癌等。截至目前特瑞普利单抗已在中国获批6项适应症。

• 阿斯利康与默沙东联合宣布：奥拉帕利新适应证在国内获批

9月22日，阿斯利康与默沙东联合宣布，中国国家药品监督管理局已正式批准其PARP抑制剂利普卓®（奥拉帕利）新适应证，用于同源重组修复缺陷（HRD）阳性的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗联合贝伐珠单抗治疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。在鼓励医药创新及加速推进临床急需新药审批的政策支持下，奥拉帕利再次在中国境内获批晚期卵巢癌一线维持的新适应证。此次获批是基于PAOLA-1 III期关键性试验结果。

奥拉帕利是阿斯利康和默沙东开展肿瘤创新药物战略合作的重要成果。奥拉帕利于2018年8月首次在中国境内获批，用于铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗，并于2019年12月再次在中国境内获批，用于BRCA突变晚期卵巢癌一线维持治疗。2021年6月，奥拉帕利在中国境内获批首个前列腺癌适应证，用于携带胚系或体细胞BRCA突变且既往治疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者的治疗。

二、 研发／临床/市场进展

• 百济神州泽布替尼获欧洲药品管理局人用药品委员会积极意见

9月19日，百济神州公告，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）已发布其推荐百悦泽®（泽布替尼）获得上市许可的积极意见，建议批准百悦泽®用于治疗既往接受过至少一种抗CD20疗法的边缘区淋巴瘤（MZL）成人患者。

本次CHMP的上市批准推荐是基于MAGNOLIA试验(NCT03846427)的积极结果给 出的。该试验是一项在66例既往接受过至少一种抗CD20疗法的复发或难治性(R/ R)边缘区淋巴瘤患者中开展的开放性、多中心、单臂、2期临床试验。在该试验中，受试者的总缓解率(ORR)为68%（95% CI：55.6,79.1），其中：26%的受试者 达到完全缓解(CR)；42%的受试者达到部分缓解(PR)。受试者的中位至缓解时间为2.8个月（范围：1.7~11.1个月），结外、淋巴结、脾脏和未知边缘区淋巴瘤亚型的ORR分别为64%、76%、67%和50%。

• 礼来RET抑制剂获FDA加速批准

9月22日，礼来（Eli Lilly and Company）宣布，美国FDA已加速批准Retevmo（selpercatinib）扩展适应症，不限癌种治疗携带RET基因融合的局部晚期或转移性实体瘤患者。这些患者接受前期系统性治疗后疾病进展或者没有其它满意的替代治疗选择。基于客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR），该适应症获得了加速批准。该适应症的继续批准可能取决于验证性临床试验中获得的临床获益证据。

美国FDA还授予Retevmo治疗RET基因融合的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的完全批准。FDA拓宽了Retevmo的适应症范围，纳入局部晚期疾病患者，并将2020年5月NSCLC加速批准转为完全批准。

• 德琪医药双特异性抗体ATG-101获FDA孤儿药资格认定

9月19日，德琪医药宣布，其自主开发的新型PD-L1/4-1BB双特异性抗体ATG-101获美国FDA孤儿药资格认定，用于治疗胰腺癌。ATG-101是一款新型PD-L1/4-1BB双特异性抗体，可阻断免疫抑制性的PD-L1/PD-1结合，同时条件性激活4-1BB共刺激信号，从而激活抗肿瘤免疫效应细胞，在增强药效的同时，提高安全性。

临床前研究表明，ATG-101在抗PD-1/L1复发耐药的动物肿瘤模型中具备强效的抗肿瘤活性，并在GLP毒理研究中展现了极佳的安全性。目前，ATG-101正在在澳大利亚、中国和美国三地开展临床试验；全球尚无获批用于治疗胰腺癌的PD-L1/4-1BB双特异性抗体。

• 复星医药新型肿瘤疫苗在中国启动2期临床

9月21日，中国药物临床试验登记与信息公示平台公示，复星医药控股子公司复星医药产业启动了一项癌症疫苗SurVaxM联合替莫唑胺辅助治疗初诊的胶质母细胞瘤的国际多中心（含中国）2期临床试验。

SurVaxM是MimiVax公司开发的一种新型肿瘤免疫治疗产品，为一款多肽疫苗。复星医药产业于2019年通过一项近1.48亿美元的授权合作，获得该产品在中国的独家临床开发和商业化权利。公开资料显示，SurVaxM可识别表达survivin蛋白的肿瘤细胞，并通过刺激患者自身的免疫反应控制肿瘤的生长和复发。Survivin蛋白与细胞生存相关，它在正常成人组织中极少能够检测到，但却在超过95%的胶质母细胞瘤及肝癌等多种肿瘤中有表达。

• 恒瑞医药子抗肿瘤药公司获得临床试验批准通知书

近日恒瑞医药公告称，其子公司上海恒瑞医药有限公司收到国家药监局核准签发关于SHR-A2102 注射液的《药物临床试验批准通知书》。SHR-A2102 通过与肿瘤细胞表面的靶抗原结合，使得药物被内吞进入细胞后 释放小分子毒素杀伤肿瘤细胞，临床拟用于恶性肿瘤治疗。经查询,目前国内尚 无同类产品获批上市。

• 康弘药业晚期实体瘤产品获得临床试验批准通知书

9月22日，康弘药业发布公告，子公司四川弘合生物科技有限公司申报的注射用 KH617 近日获得中国药品监督管理局药物临床试验批准通知书，同意开展临床试验。

据了解，注射用 KH617 是弘合生物合成生物学平台的首个进入临床试验申报的产品，是弘合生物自主研发的拟用于治疗晚期实体瘤患者（包括成人弥漫性胶质瘤）的具有自主知识产权的化药1类创新药。

• 百奥泰ADC药物获得临床试验批准通知书

9月23日，百奥泰公告，公司近日收到国家药监局核准签发的关于公司在研药品注射用BAT8007的《临床试验批准通知书》。BAT8007 是百奥泰开发的靶向 Nectin-4 的抗体药物偶联物（ADC），拟开发用于实体肿瘤治疗。

三、肿瘤投融资与企业动态

• 百德医疗通过港交所聆讯拟IPO上市

近日，来自广东广州的百德医疗投资控股有限公司Betters Medical Investment Holdings Limited (简称"百德医疗”)在香港交易所披露通过聆讯后的招股书，预计很快展开招股、挂牌上市。中银国际、中泰国际为其联席保荐人。

百德医疗成立于2012年，为中国领先的用于肿瘤微创治疗的微波消融医疗器械的开发商及提供商，公司专有的微波消融医疗器械用于治疗良性肿瘤及恶性肿瘤，包括甲状腺结节、肝癌、肺癌及乳腺肿块。根据弗若斯特沙利文，百德医疗按2021年的销售收入计，为中国治疗甲状腺结节及乳腺肿块的微波消融医疗器械第一大供货商、中国第三大微波消融医疗器械供货商。

• 意大利药企美纳里尼与至本医疗达成战略合作，推进肿瘤单细胞分子诊断落地

近日，意大利最大的跨国生物制药公司美纳里尼与中国企业至本医疗达成战略合作，双方将基于高通量二代测序技术，开展泛癌种单细胞分子诊断项目；未来，二者将继续在肿瘤精准诊疗领域拓宽合作，合作领域包括癌症个体化诊疗、创新药物研发等。进一步资料显示，至本医疗是中国一家以二代测序技术为基础、以真实世界大数据为驱动的肿瘤精准诊疗公司。

• TCR细胞疗法新锐ImmunoScape完成1400万美元融资

ImmunoScape日前宣布完成1400万美元融资。所获得的资金将会被运用在加速疗法开发，以及推进候选疗法进入临床。值得注意的是，安进（Amgen）亦参与这次的融资。

ImmunoScape所开发的深度免疫组（Deep Immunomics）平台，能够以极高的灵敏度对病患的样本进行大型的T细胞探勘。通过结合专有的条形码科技，能够识别那些与治疗相关的T细胞以及其所表达的TCR。根据公司官方网站，此平台可以经常识别出现频率仅有0.001%的抗原特异性CD8阳性T细胞。

四、21CC一周观点

• 前董事长周云曙内幕交易被罚，风口浪尖上的恒瑞医药如何走出低谷？

9月19日，中国证券监督管理委员会黑龙江监督管理局发布的行政处罚决定书指出，依据《中华人民共和国证券法》（以下简称《证券法》）的有关规定，对周云曙内幕交易“司太立”股票行为进行了立案调查、审理，并依法向当事人告知了作出行政处罚，没收因内幕交易合作企业股票违法获利所得约45万元，并处以50万元罚款。据通报，该内幕信息的形成不晚于2020年4月21日，公开于2020年5月13日。

据公开资料显示，周云曙自2003年起出任恒瑞医药总经理一职，后于2020年1月接任董事长，直到2021年7月辞职。

2021年7月9日，恒瑞医药发布公告：江苏恒瑞医药股份有限公司董事会近日收到公司董事长、总经理周云曙先生的辞职报告，周云曙先生因身体原因申请辞去公司董事长、总经理以及董事会专门委员会相应职务，辞职报告自送达公司董事会之日起生效。

当时周云曙突然离职时，业内有声音表示，其离职原因是拳头产品集采流标所致，如今看来，周云曙离职原因或与违法进行内幕交易有关。当时恒瑞医药方面在接受21世纪经济报道记者采访时表示，周云曙辞职不会影响公司董事会及公司的正常运作。不过，这也使得恒瑞医药创始人孙飘扬再次出山任董事长。

此次周云曙违规进行内幕交易被公开处罚，或将恒瑞医药再次推上风口浪尖。毕竟，作为国产药企“一哥”，这两年来无论是公司“换帅” 、孙飘扬再出山，还是业绩下滑，都使得恒瑞备受市场关注。

• 我国实现消除宫颈癌目标还有哪些挑战？

近日，在“全国科普日”来临之际，北京大学人民医院妇科副主任医师赵昀对21世纪经济报道解释道，目前已经确定的HPV型别超过了200种，根据致癌性的不同，HPV被分为高危型和低危型 。而高危型HPV才是导致宫颈癌的“罪魁祸首”，其中已知的高危型HPV有14种，HPV16型和18型作为最主要的高危型别，导致了我国约84.5%的宫颈鳞癌。

“在中国，女性高危型HPV感染呈现为两个高峰，第一个高峰年龄是15-24岁；第二个感染高峰年龄是40岁以上 。在感染高峰期来临之前，应尽早接种HPV疫苗。此外，接种了HPV疫苗也不是‘万事大吉’，仍然需要定期进行宫颈癌筛查，接种HPV疫苗+宫颈癌筛查才是预防宫颈癌的完美组合。”赵昀说。

据了解，宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，是威胁女性生殖健康的第一杀手。全球癌症统计报告显示，2020年全球宫颈癌新发病例约60.4万，死亡人数约34.2万。另有数据显示，中国宫颈癌的发病人数和死亡人数占到了几乎全球的五分之一，平均每5分钟就有1名妇女罹患宫颈癌，每9分钟就有1名妇女死于宫颈癌。

与居高不下的发病率形成对比的是，我国宫颈癌疫苗接种率并不高。《宫颈癌预防及HPV疫苗认知调研结果》显示，受访女性对HPV病毒及HPV疫苗相关认知有所欠缺；对于宫颈癌一、二级预防接种HPV疫苗和定期宫颈癌筛查有了解并行动的只有三成；此外，受访女性对于自身接种HPV疫苗和带女儿接种的意愿都很高，但受价数、安全性等主观因素影响和供应限制，疫苗等待现象不在少数。

六、肿瘤知识点－热门靶点解析

21CC将继续推出中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会与北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合发布的《2021年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》的热门靶点研究内容。上述协会、基金会旨在通过年度评述推动投资人和研发机构合理投入与研发，对热门领域避免 过度投入导致“高水平重复”现象出现，同时对能够填补临床空白的创新领域给予关注, 从而优化新药研发资源配置，便于中国医药创新产业可持续发展。

C5AR1

1. 靶点机制 

补体 C5a 受体 1（complement C5a receptor 1,C5AR1,C5a-R 或 CD88）又称 C5a 过敏毒素趋化受体，是一种经典的 G 蛋白偶联受体，主要表达于粒细胞、单核细胞、 树突状细胞和多种肿瘤组织中的骨髓源性抑制细胞（MDSCs）上，在先天性免疫反应中起着关键作用。C5AR1 与 C5a 互相作用，发挥促炎作用。许多研究表明，靶向此过程可能用于治疗多种相关疾病，包括慢性肾脏疾病、心血管疾病、神经系统疾病及恶性肿瘤等。

MDSCs 是一系列固有免疫细胞，这种异质性的未成熟细胞群在抑制 T 细胞的相 关反应中起重要作用。在肿瘤发病过程中，C5a 通过直接结合 MDSCs 表面的受体将 MDSCs 吸引到肿瘤部位，同时 C5a 还通过与其他类型的细胞结合，促进其释放细胞因子，从而吸引 MDSCs 迁移到肿瘤部位。肿瘤部位的 MDSCs 能促进肿瘤血管生成并提高致瘤细胞因子的浓度，还能抑制 T 细胞的活化和 NK 细胞的细胞毒性。作为补体系统的一部分，补体通路产生的补体 C5a 分子与其受体 C5AR1 结合，激活 C5a- C5AR1 轴。在肿瘤微环境中，C5a 作为一种趋化因子招募表达 C5AR1 受体的免疫抑制性细胞，如 MDSCs、调节T细胞和 M2 型巨噬细胞等迁移至肿瘤部位,从而改变 肿瘤微环境,进一步抑制机体免疫细胞对肿瘤的攻击，促进肿瘤发生及进展。

2. 临床研究申报概况

2021 年 10 月 7 日，美国 FDA 宣布批准 ChemoCentryx 公司的口服选择性 C5aR 抑制剂 Avacopan 上市，联合标准疗法治疗严重活动性抗中性粒细胞胞质自身抗体 ( ANCA )相关血管炎，包括肉芽肿性多血管炎( G P A )和显微镜下多 血管炎(MPA)。 全球共计有 46 款靶点为 C5/C5aR 的药物处于研发阶段,其中除此次获批但至今还未实现进行商业化销售的“已获注册批件”状态的 Avacopan 之外，此前已上市的 C5/C5aR 药物有 3 款，均是靶向补体 C5 的药物。此外，处于临床III期阶段的药物有11 款，处于临床II期有 6 款，处于临床I期的有 4 款，处于临床前的有21 款。已上市的3 款C5 药物中，有 2 款是创新药，剩余 1 款是生物类似药。

国内，舒泰神、北海康成、康宁杰瑞以及上海开拓者生物医药等公司已经布局 C5/C5aR靶向药物，成为在补体系统赛道上为数不多的选手。舒泰神是目前国内少数专注补体靶向药物的生物制药企业，目前在 C5/C5aR 赛道上领先，其研发管线中包含两个 C5/C5aR 靶向药物，分别是 BDB-001 和 STSA-1002。2021 年 9 月，舒泰神公告，STSA-1002 注射液用于治疗重型新型冠状病毒肺炎的适应证已获得国家药监局批准临床。同月，舒泰神宣布，STSA-1002 注射液已在美国完成I期临床研究的首例受试者给药。TJ210/MOR210 是由天境生物与 MorphoSys 公司合作的拮抗型 C5AR 单克隆抗体，用于实体瘤治疗，正在一项旨在评价 TJ210001（一种抗C5AR单克隆抗体）治疗晚期实体瘤受试者的安全性、耐受性、药代动力学、药效动力学和疗效观察的剂量递增I期临床研究 (NCT04947033)。另外，北海康成和药明生物共同开发的补体 C5 抑制剂 CAN106 在 2021 年 4 月已获国家药监局临床研究默示许可。

3. 简评

补体药物近年来备受业界关注，针对补体系统家族内的 4 个靶点 C5a、C3、C5 和 C5AR1 的药物均展开了相关研究。靶向 C5a-C5AR1 轴的药物已经在一些补体驱动的炎症性疾病、肿瘤免疫等相关领域中进行临床研究。另外 C5a-C5AR1 轴在 COVID-19 发病中的突出作用,对于新冠肺炎的治疗和药物开发提供了重要思路。基于 C5AR1 的靶点药物研发，在肿瘤属于领域刚刚起步，其真正的抗肿瘤治疗价值仍有待进一步研究证实。

（审校:中山大学附属肿瘤医院赵洪云）