21CC｜基因检测企业密集布局泛癌种筛查，谁能率先“撞线”突破？

21世纪经济报道记者朱萍 实习生李佳英  北京报道 

“如果把肿瘤早筛早诊的研发比喻为登山比赛，一管血实现多个高发癌症的早筛早诊就是全球研究者攻坚的‘珠穆朗玛’。”近日，诺辉健康董事长兼CEO朱叶青在北京大学医学部与诺辉健康举行的中国泛癌种早筛早诊队列PANDA研究项目（Pan-cancer Early Detection in China，简称“PANDA”）启动和联合实验室揭牌仪式上向21世纪经济报道记者指出。

据介绍，PANDA研究项目没有跟随国外主流的血浆游离DNA甲基化研究，转而进行大队列人群研究，对血浆游离DNA、RNA和蛋白质的大规模鉴定，发现具备高诊断性能的癌症诊断标志物，该项目总投入预计超过2亿元，纳入5万名受试者，分为4个阶段性研究展开。

实际上，此前就有多家企业进入泛癌种筛查赛道，如全球肿瘤早筛巨头Grail于2021年推出泛癌种产品Galleri，国内的企业燃石医学推出燃小安多癌种早期检测产品。不过，虽然赛道火热，但临床灵敏度仍是横亘在各家企业面前的难题。如癌症早筛龙头企业Grail和Exact Sciences的泛癌种早筛产品的灵敏度远不及单癌种筛查产品。未来谁将最先突破技术难关脱颖而出？

进军泛癌种筛查

 “大部分癌症确诊在中晚期，有效的肿瘤早筛能够及时的发现肿瘤，降低发病风险，提高早期患者的占比，能更早实现治疗，提高我们的五年生存率，这也是非常关键的，是我们落实健康中国战略，人民群众最需要的一个方面。”中国工程院院士、北京大学常务副校长、医学部主任乔杰教授认为癌种早筛非常重要。

《“健康中国2030”规划纲要》也明确指出针对高发地区重点癌症开展早诊早治工作，推动癌症的机会性筛查，计划到2030年实现总体癌症5年生存率提高15%。国家发展改革委于2022年5月印发《“十四五”生物经济发展规划》，表示要推动基因检测等先进技术与疾病预防深度融合，开展包括肿瘤在内的重大疾病的早期筛查，从而为个体化治疗提供精准解决方案和决策支持。

北京大学肿瘤医院院长、党委副书记李子禹教授也指出，若想进一步提高患者的疗效，早诊早治是必须的，以我国胃癌患者为例，其早期治疗比例仅有20%左右，远远低于日本和韩国50%-60%的水准。而目前癌症筛查方法也存在局限性，大部分癌症没有推荐的筛查方法，部分筛查方式，如肠镜等人群的依从性比较低，而临床常用的血清肿瘤标志物由于灵敏度、特异度不高，也无法作为一个常规的筛查手段。

 “北大医学和诺辉健康即将开展的PANDA项目正是着眼于此，科技的发展使这种泛瘤种的早筛早诊潜在的临床价值得到体现，如果能够成功的实施，可以降低癌症的发病率、死亡率。” 李子禹指出。

乔杰认为PANDA项目通过新技术的展示，通过回顾性研究、前瞻性研究和真实世界研究，覆盖20余种我国的高发癌症，有助于推动癌症的早期诊断和科技创新的开发。

据了解，上述提到的PANDA研究项目总投入预计超过2亿元，共纳入5万名受试者，计划6年完成，该项目涵盖4个阶段性研究，首期算法模型建立阶段（PANDA-1）回顾性，入组7500人；模型优化定型阶段（PANDA-2）回顾性，入组5000人；模型独立验证阶段（PANDA-3）前瞻性，入组1.75万人；真实世界队列研究阶段（PANDA-4），入组2万人。

在此前21世纪新健康研究院举办的“2022中国大健康产业峰会之医药创新峰会暨‘健康中国•21CC’优秀案例发布”活动上，中国医学科学院北京协和医学院群医学及公卫学院特聘教授乔友林指出，从经济学、从临床学来讲，多癌种筛查是最好的，但它有多种不同的组合方式。

而对于癌症早筛会由单癌种早筛向多癌种发展的趋势，朱叶青认为，多癌种早诊能够一次检测多个癌种，但并不存在单癌种向多癌种早筛发展的趋势，这两种方式解决不同的临床问题，用户的价值也不一样。“以肝癌为例，单癌种早筛的目的是排除阴性，帮助阳性人群通过临床标准进一步诊断治疗，阴性人群可以免除担忧。而多癌种早筛则为了发现阳性，在一次早期检测中发现更多的阳性群体并更好地辅助诊断。”

何时跨过低灵敏度难关？

除了诺辉健康外，还有多家企业布局泛癌种筛查，如2020年，燃石医学启动了国内首个前瞻性、多中心泛癌种早筛临床研究项目PREDICT，计划入组1.4 万人；在国际市场，GRAIL于2021年推出的泛癌种基因早筛产品Galleri，覆盖超过50种癌症。

梳理可以发现，无论是和瑞基因、燃石医学还是诺辉健康，都是先做单癌种再到多癌种，并且前者的研究也为后者打下基础。

如诺辉健康常卫清，在肠癌筛查产品的基础上，探索了一套解决方式，即通过常卫清，将研究多组学的平台扩展到宫颈癌筛查，宫证清的产品也非常有突破意义。

 “宫颈癌是女性的两大癌种之一，但现在最大的问题是取样方式导致女性的依从率比较低，据不完全统计，目前健康人群去参与宫颈癌筛查的人群不到30%，宫证清是第一个通过尿液的样本居家取样就能够实现宫颈癌的筛查，在全国六个中心合作的基础上，我们已经进入到注册临床，同时后面还会有三年的随访，预计最早2026年能够问世；苷证清也是通过突破性的把DNA、RNA和蛋白组学的技术结合在一起，希望对肝癌的筛查提供中国的解决方案。”朱叶青举例称。

朱叶青进一步向21世纪经济报道记者介绍称，目前国内外企业探索癌症早筛技术各有侧重。国外企业倚重其测序技术，尝试将测序技术与血浆游离DNA甲基化结合，利用机器学习、人工智能筛查出癌种。“北大医学-诺辉健康联合实验室推出的PANDA研究项目则基于诺辉健康独立知识产权的STAR-seq技术平台，选择大规模鉴定血浆游离DNA、RNA和蛋白质，发现具备高诊断性能的癌症诊断标志物；结合大数据挖掘和机器学习，开发能够早期诊断中国高发癌症的检测技术和算法。”

据了解，STAR-seq是诺辉健康自主研发的cfRNA（cell-free RNA）和ctDNA（circulating tumor DNA）片段组学技术，在前期探索性研究中已经表现出优越的检测性能和对早期癌症筛查和早期诊断的高灵敏度，具备明确的国际创新优势。诺辉健康首席科学家陈一友博士介绍，PANDA项目将努力实现一管血查超过20种高发癌症，帮助受检者在没有症状的早期发现问题，并通过有效的组织溯源尽快确诊。

不过，目前多癌种早筛技术仍难跨检测灵敏度低的难关。朱叶青指出，就泛癌种早期阶段灵敏度而言，目前几家公司探索后的临床灵敏度离预期还有不小差距。

以全球肿瘤早筛巨头Grail在2021年6月公布的CCGA-3数据为例，在累计纳入受试者达15万人、花费超过4亿美元后，Grail的泛癌种产品Galleri整体灵敏度仅51.5%，组织溯源性88.7%。

癌症早筛龙头企业Exact Sciences在2022欧洲医学肿瘤学会（ESMO）大会上公布了其多癌种早期检测（MCED）生物标志物验证研究的数据，研究纳入了近600个癌症样本，在I期和II期综合灵敏度为38.7%。

对比单癌种筛查超过90%的灵敏度，上述结果逊色许多。2021年9月，诺辉健康在中国临床肿瘤学会学术年会（CSCO）上发布全球首个“全生命法则”肝癌早筛分子检测苷证清的预研数据结果，其灵敏度和特异性均达到97.9%。

目前，技术难关尚未突破，泛癌种早筛产品研发进展缓慢。陈一友也向21世纪经济报道记者指出，癌症是极其复杂的重大疾病，很难从单一维度实现早期且可靠的早筛早诊。泛癌种早筛需要同时准确做出细胞性质和组织来源两项判断，但所能利用的生物学信号却比其他类型的检测更加微弱。未来谁将获得突破性进展，将拭目以待。