抗癌新药普那布林在美上市受挫 孙飘扬回归恒瑞医药“首秀”项目陷入未知数

21世纪经济报道记者朱艺艺 杭州报道

普那布林的命运，很大程度上牵动着万春医药（BYSI.US）的神经，也给该公司与恒瑞医药（600276.SH）的合作蒙上了一层不确定性。

作为孙飘扬回归后的首次大手笔，恒瑞医药于一年前计划斥资13亿元引进万春医药旗下“First-in-Class”免疫抗肿瘤新药普那布林（Plinabulin），同时拟耗资1亿元入股万春医药子公司大连万春布林医药有限公司（简称“大连万春”）。

不过，这场被视为国内大型药企与创新药企双赢的BD（Business Development）合作，如今似乎陷入了停摆。

“由于单一注册临床研究(普那布林106三期临床研究)的数据不足以充分证实普那布林的临床价值，还需要第二个对照注册临床研究来提供证据支持”，2021年12月，美国FDA驳回了万春医药递交的普那布林上市申请；在国内，普那布林的CIN适应症申报NDA(新药上市申请)并于2021年5月被纳入“优先审评品种名单”，但目前审批进度未知。

研发进展未达预期之外，恒瑞医药对普那布林也保持观望态度。

截至目前，针对联合开发普那布林的进展，恒瑞医药在相关公告中回应称，“已向大连万春支付了2亿元首付款，但公司尚未开展任何关于普那布林的临床研究”。

至于1亿元入股大连万春一事，12月7日，恒瑞医药回复21世纪经济报道记者称，“公司尚未缴款，股权也未交割，目前公司没有进一步需要披露的进展”。

拟豪掷14亿重金引进普那布林

作为一家尚未盈利的生物制药企业，万春医药无疑对公司成立以来首个递交NDA的创新药普那布林寄予厚望。

通俗来说，普那布林属于GEF-H1（鸟嘌呤核苷酸交换因子）激活剂的新型“升白药”（提升白细胞数的药物），起到“免疫系统的点火剂”的作用，还可以阻止由化疗药物诱导的骨髓中性粒细胞的损伤，达到早期保护作用，是CIN（化疗引起的中性粒细胞减少症）治疗以及免疫抗癌领域的一款潜力新药。

在万春医药对外公布的临床研究中，普那布林的效果超出市场预期。

2020年11月16日，万春医药宣布，普那布林联合培非格司亭vs培非格司单药治疗乳腺癌化疗中性粒细胞减少症（CIN）的国际多中心III期研究PROTECTIVE-2达到主要终点，联合治疗组和培非格司亭单药组未发生4级中性粒细胞减少症的患者百分比分别为31.5%和13.6%。此外，研究的所有关键次要终点也具有统计学意义。

2020年9月,普那布林先后获得中、美药监机构在预防CIN领域的“突破性疗法”双认定。此后2021年，普那布林的CIN适应症NDA申请先后获得美、中两国相关部门受理并被授予“优先审评”资格。

2021年8月初，万春医药进一步宣布，普那布林针对另一适应症——非小细胞肺癌二三线患者（EGFR野生型）的国际多中心III期临床研究达到总生存期的主要研究终点。

当时的结果显示，与标准治疗多西他赛相比，普那布林联合多西他赛在OS主要终点和多项次要终点，包括ORR、PFS、24月生存率、36月生存率、4级中性粒细胞减少症发生率，都具有统计学显著性的差异。

引发市场关注的同时，普那布林也吸引A股“医药一哥”恒瑞医药抛出“橄榄枝”。

2021年8月26日，为获得普那布林在大中华地区的联合开发权益以及独家商业化权益，恒瑞医药宣布将支付不超过13亿元首付款加里程碑款，同时拟耗资1亿元入股万春医药子公司大连万春，以获得该公司融资后不低于2.5%的股份。

重金“押宝”普那布林，透露出恒瑞医药深化抗肿瘤管线的决心。

杭州一家医药公司人士曾向21世纪经济报道记者分析，“在抗癌治疗中，传统化疗药会杀伤大量的白细胞，升白是辅助药，可以和别的药物联合使用，市场空间比较大”。

万春布林联合创始人黄岚在对外宣传中也提到，“在中国市场，恒瑞医药的PD-1抗体和多西他赛产品销售位列第一，G-CSF(粒细胞集落刺激因子，可促进中性粒细胞的增殖和分化)类产品销售位列前三。普那布林和这些药合用，可望达到‘增效减毒’的作用……我们双方正在积极探索普那布林+PD-1抗体等恒瑞创新产品线的潜在组合。”

有业内人士分析指出，“恒瑞医药对抗肿瘤药物的商业化颇有实力，万春布林的普那布林，不仅可以与恒瑞的多西他赛实现互补，也在尝试与恒瑞的主打抗癌药PD-1联用”。

21世纪经济报道记者发现，恒瑞医药旗下也布局了针对肿瘤化疗患者“升白”的G-CSF类药物——第二代长效G-CSF创新药硫培非格司亭（商品名：艾多）。

而针对另一适应症“非小细胞肺癌”，普那布林联合恒瑞医药的多西他赛，也被视为双方的潜在合作方向之一。

普那布林赴美上市受挫

不过，双方的合作并未顺利推进。

2021年12月，万春医药就普那布林联合长效G-CSF用于预防化疗引起的中性粒细胞减少症（CIN适应症）向美国FDA递交新药上市申请，但未获批准。

据万春医药披露，美国FDA在审评意见中指出，“仅一个注册临床研究(普那布林106三期临床研究)的数据不足以充分证实普那布林的临床价值；还需要第二个对照注册临床研究来提供充分的证据支持关于预防化疗引起的中性粒细胞减少症的NDA”，因此无法基于目前的数据批准普那布林的NDA。

对此，万春医药联合创始人黄岚也通过公司官网回应，“万春医药坚信普那布林与G-CSF联合应用对提高CIN治疗水平具有巨大潜力，同时，公司计划与FDA继续沟通，考虑CIN未来可能的临床路径，可能包括增加一项临床研究”。

12月6日-7日，21世纪经济报道记者多次致电大连万春公开电话了解目前进展，但电话无人接听。

12月7日，有医药行业人士向21世纪经济报道记者分析认为，“从现有信息来看，万春医药的普那布林主要被卡在单一临床试验结果，临床试验的国外案例数比例较少，因此需要再补充第二项临床试验”。

据公开信息，普那布林106的II期和III期临床试验患者主要来自于中国和乌克兰，没有美国患者参与。

尽管普那布林赴美上市受挫，但这款药在国内的审批进度，仍受市场关注。

据国家药监局药品审批中心披露，2021年5月12日，万春医药的注射用普那布林浓溶液被纳入“优先审评品种名单”，临床试验申请的适应症为：预防接受骨髓抑制性多西他赛单药治疗的实体瘤患者出现的重度中性粒细胞减少症（CIN），但目前审批进度未知。

“如果只是因为国外案例数比较少这个原因，应该不会影响这款药在国内审批进度，当然也要取决于其国内临床数据的结果”，上述医药行业人士还提到。

在普那布林被美国FDA拒绝上市申请后，2021年12月2日，恒瑞医药随即发布进展公告称，“根据双方签署的《普那布林产品合作协议》，恒瑞医药已向大连万春支付了2亿元首付款”，但其强调，“公司尚未开展任何关于普那布林的临床研究”。

恒瑞医药也在公告中提到，“关于产品后续研发计划以及合作事项，双方近期将进一步协商”。

此外，针对拟1亿元入股大连万春一事，12月7日，恒瑞医药方面也回复21世纪经济报道记者，“据公司2021年12月的公告，关于《增资入股协议》所约定的拟向大连万春布林医药有限公司（万春医药子公司）进行的1亿元人民币股权投资，公司尚未缴款，股权也未交割。目前公司没有进一步需要披露的进展。”

而对万春医药来说，眼下如何延续现金流维持公司运转，颇为关键。

根据万春医药披露，2021年公司全年营收为135.1万美元，归属于公司净亏损为6420万美元。

另一组数据显示，截至2021年年底，万春医药持有的现金、现金等价物和短期投资仅为7240万美元。

就在近日，因股价连续30个交易日低于1美元/股，万春医药已收到纳斯达克的书面退市警告。如果公司不能在2023年5月17日之前至少连续10天收盘价超过1美元/股，其退市的局面或难以避免。