国产新冠口服药研发竞赛争分夺秒，谁能率先突围充满变数

21世纪经济报道记者朱艺艺 杭州报道

国产在研的新冠口服药依然排着长队。

就在1月2日，众生药业（002317.SZ）披露了在研新冠口服药RAY1216的最新进展，RAY1216片用于治疗轻型和普通型新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染患者的随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究，已实际完成入组1360例。

一天之后，君实生物（688180.SH/01877.HK）也宣布，与合作方合作开发的新冠口服药VV116片已完成一项对比奈玛特韦片/利托那韦片组合药物(Paxlovid)用于伴有进展为重度包括死亡高风险因素的轻至中度新冠病毒感染患者早期治疗的III期临床研究，同时还在不同的人群中开展了多项VV116的国际多中心III期临床研究。

此外，披露新冠口服药最新研发进展的还有先声药业（2096.HK）。

先声药业的抗新冠病毒药物先诺欣，也于2022年12月中旬完成II/III期临床的1208例患者入组，“目前正处于数据读出和分析阶段”。

尽管上述药企的新冠口服药均已进入临床三期，但国内获批上市的仅有三款抗新冠病毒口服药：辉瑞的奈玛特韦片/利托那韦片（Paxlovid）、真实生物的阿兹夫定片、默沙东的莫诺拉韦胶囊（Molnupiravir），且均为“附条件批准”。

市场最关心的是，谁将会从这场争分夺秒的研发竞赛中率先突围，成为下一个获批的国产新冠口服药？

研发进度第一梯队：君实生物、先声药业、众生药业

在排队等待药监局药品审评中心审评的国产新冠口服药中，君实生物的VV116无疑备受市场瞩目。

就在不久前，君实生物VV116与Paxlovid“头对头”III期临床试验结果在全球权威期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表。

这项由上海交通大学医学院附属瑞金医院牵头开展的多中心、单盲(研究者保持盲态)、随机、对照III期临床试验，是奥密克戎变异株流行期间首个针对中国 COVID-19患者开展的小分子口服抗病毒药物“头对头”III期临床研究。

根据君实生物披露的分析结果，在全分析集(FAS)人群中，VV116与Paxlovid在“至持续临床恢复的时间”达到非劣效(HR=1.17，95%CI: 1.02~1.36)，且VV116组比Paxlovid组的中位恢复时间更短(4天vs.5天)。VV116组和Paxlovid组在“至持续症状消失的时间”、“至首次SARS-CoV-2核酸阴性时间”方面表现类似，中位时间均为7天。

此外，君实生物认为，在安全性方面，VV116比Paxlovid的安全性顾虑更少。VV116 组的不良事件发生率低于Paxlovid组(所有级别的AE:67.4% vs. 77.3%，3或4级不良事件:2.6% vs.5.7%)。

据君实生物披露，VV116与默沙东的莫诺拉韦同属RdRp抑制剂，这款药物目前已在乌兹别克斯坦获批用于中重症新冠患者的治疗。

相比之下，先声药业、众生药业的在研新冠口服药都选择了3CL蛋白酶的技术路径。

就在近日，先声药业对外披露，用来评估先诺欣治疗轻中度新冠成年感染者的有效性和安全性多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II/III期临床研究已完成全部1208例患者入组。

先声药业相关人士近日接受21世纪经济报道记者采访时提到，“目前，先诺欣的II/III期临床研究正处于数据读出和分析阶段，因为这是一个随机、双盲试验，也是全国首家完成的针对新冠的1200例广泛人群III期临床研究，我们同样很期待相关临床数据的表现”。

近日，江苏省药监局召开的专题调度会，也提到先诺欣预计最快于2023年2月上市。

同样完成III期临床入组的还有众生药业的新冠口服药。

在1月2日的公告中，众生药业称，RAY1216片的III期临床研究，于2022年11月获得组长单位广州医科大学附属第一医院伦理委员会审评批准，并于当月入组首例患者。入选人群包括伴或不伴高危因素的轻型和普通型新冠病毒感染患者，已在广东、北京、山东、河南、江苏、湖北、内蒙古、江西、海南等全国多个省市区的33家临床研究中心开展竞争性入组，实际完成入组1360例。

1月6日，21世纪经济报道记者致电众生药业证券部，对方提到，“RAY1216片的III期临床研究，完成入组之后是数据处理和分析”，至于该药物何时会获批，“要看CDE（国家药监局药品审评中心）的审批进度”。

国盛证券研究报告预计，RAY1216的III期临床有望在2023年完成，于2024年获批上市。

此外，开拓药业（09939.HK）旗下新冠口服药普克鲁胺的研发进度也相对靠前。

早在2022年4月，开拓药业曾披露普克鲁胺治疗轻中症非住院新冠患者III期临床试验的关键数据，不过这一实质性进展公布已经是9个月前。

对此，1月6日，21世纪经济报道记者致电开拓药业投资者关系部门，对方解释，“公司的新冠口服药研发目前主要有三条路线，第一条是针对新冠轻中症患者的III期临床，大部分纳入的是美国受试者的数据，目前相关临床数据正在和CDE沟通；另一条也是针对新冠轻中症患者的临床，入组的主要是来自亚洲、巴西的受试者，目前还在进行中；此外，公司也有针对重症住院新冠患者的临床试验，正在受试者招募阶段”。

据开拓药业2022年2月的公告，普克鲁胺针对重症住院新冠患者的临床试验已在美国、菲律宾等地启动。

另据公开信息，普克鲁胺已在巴拉圭、波黑萨拉热窝州、加纳共和国、利比里亚获批EUA（紧急授权使用）。

谁率先突围有待时间检验

尽管多家企业的研发进度处于第一梯队，但谁能率先突围，成为下一个获批的国产新冠口服药，仍存较大的不确定性。

从时间线来看，2022年2月11日，国家药监局附条件批准辉瑞公司新冠病毒治疗药物奈玛特韦片/利托那韦片组合包装(即Paxlovid)进口注册，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎患者。

五个月后的7月25日，真实生物的阿兹夫定片增加治疗新冠病毒肺炎（COVID-19）适应症注册申请，也获得国家药监局附条件批准。

此后便是2022年12月29日，国家药监局附条件批准默沙东公司新冠病毒治疗药物莫诺拉韦胶囊（商品名称：利卓瑞/LAGEVRIO）的进口注册。

对于已获批的三款新冠口服药，国家药监局的表态均为“按照药品特别审批程序，进行应急审评审批，附条件批准”。

此外，针对上述获批药物，国家药监局均“要求上市许可持有人继续开展相关研究工作，限期完成附条件的要求，及时提交后续研究结果”。

对于国产新冠口服药的审批进度，1月6日，一位业内人士向21世纪经济报道记者分析指出，“阿兹夫定片是在原先治疗HIV感染的适应症基础上，增加了治疗新冠肺炎的新适应症，从而被附条件批准，这与目前待审批的新冠口服药还是存在不同的情形”。

需要指出的是，对于新冠药物研发的评价标准，潜在的变化正在发生。

2022年8月1日，CDE发布了一则《关于新型冠状病毒新流行株感染抗病毒新药非临床和临床评价标准的问与答》提到，对于新冠治疗药物用于轻型/普通型受试者的临床试验，“针对奥密克戎变异株，其致病力有所减弱，发展成为重型/危重型或死亡的比例较低，建议可考虑选择临床疗效指标（在适当的时间内评估至持续临床恢复的时间）的改善作为主要疗效终点，病毒学指标作为关键次要疗效终点”。

在业内人士看来，此次问与答主要还是希望引导药企从国内的实际临床需求角度出发进行相关药物的研发，需要药企在临床终点以及受试者群体选择方面进行一定调整。这在一定程度上，或将加速当前新冠药物的临床进度。

此外，CIC灼识咨询总监刘立鹤告诉21世纪经济报道记者，“药物的研发前景都是由真实世界的临床需求所牵动，针对现在的疾病流行和趋势，对新冠药物仍然有临床上巨大的潜在需求”。

“未来整体新冠口服药的研发仍将以降低死亡率为首要的目标，同时最大程度上减轻症状。近期的药物研发主要以奥密克戎的特性做临床研究，而新冠病毒属于RNA病毒，基因突变的概率高，长期的变化大，未来的口服新冠药需要考虑潜在的突变毒株，进行作用机制的改进”，刘立鹤指出。