先声药业、君实生物新冠口服药同日获批，5款药能否应对重症高峰挑战？

21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道  1月29日，国家药品监督管理局（NMPA）官网发布消息称，国家药监局根据《药品管理法》相关规定，按照药品特别审批程序，进行应急审评审批，附条件批准海南先声药业有限公司申报的1类创新药先诺特韦片/利托那韦片组合包装（商品名称：先诺欣）、上海旺实生物医药科技有限公司申报的1类创新药氢溴酸氘瑞米德韦片（商品名称：民得维）上市。

上述两款药物均为口服小分子新冠病毒感染治疗药物，用于治疗轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者。患者应在医师指导下严格按说明书用药。国家药监局要求上市许可持有人继续开展相关研究工作，限期完成附条件的要求，及时提交后续研究结果。

此前1月16日，先声药业宣布，与中国科学院上海药物研究所、武汉病毒研究所联合开发的创新药先诺欣®新药上市申请（NDA）获NMPA以药品特别审批程序受理，拟用于治疗轻至中度新型冠状病毒感染成年患者。随后，1月17日，君实生物宣布，NMPA已受理其控股子公司上海旺实生物医药科技有限公司旗下的口服核苷类抗新型冠状病毒药物氢溴酸氘瑞米德韦片（产品代号：VV116/JT001）新药上市申请，用于新型冠状病毒感染的治疗。

一直以来，新冠口服药凭借其成本低、稳定性高、使用方便等优点，获得了政策的大力支持，在国内疫情防控中占据重要的战略地位。

至此，目前国内获批上市的新冠口服药共有五款，除了进口的辉瑞Paxlovid、默沙东莫诺拉韦胶囊(Molnupiravir)外，国产获批的新冠口服药包括真实生物的阿兹夫定，以及此次获批的先声药业先诺欣、旺实生物民得维。此外，国内还有10多个处于临床研发阶段的新冠口服药，涉及企业包括开拓药业、亚盛医药、众生药业、歌礼制药、云顶新耀、绿叶制药、复宏汉霖、神州细胞等。 

针对当前的新冠口服药市场竞争格局，有证券机构医药行业首席分析师对21世纪经济报道记者表示，奥密克戎病毒传播快，此前感染人数激增，用药需求增加也是预料之中的。国家药监局加快新冠药品的审批流程，此次两款药物附条件获批，相信未来更多新冠药品上市乃至纳入医保只是时间问题。 

两款国产药疗效如何？

一直以来，国产新冠口服药的赛道竞争激烈。最初，真实生物、君实生物和开拓药业三家率先进入临床三期试验，同属于新冠口服药研发第一梯队的它们，被看作是国内新冠药决赛圈的热门选手。紧随其后的第二梯队中，先声药业、科兴制药、亚盛医药、众生药业、歌礼制药、云顶新耀、绿叶制药、复宏汉霖、神州细胞等众多药企加速进入临床阶段。在真实生物阿兹夫定最先获批上市后，有业内人士称，较为意外的是先声药业的速度“超出预期”。

不过此前，安信证券就分析认为，根据药企相关新冠药物的临床开发进度，上半年将有多个药物获批上市。总的来看，先声药业SIM0417、君实生物VV116皆成为业内看好的种子选手 。

从疗效来看，根据先声药业官方发布的研究结果，作为首款国产3CL抗新冠创新药，先诺欣®对中国轻至中度COVID-19成年患者安全有效，有显著的临床疗效。一方面，加快症状恢复，缩短病程。在1208例有症状的轻中度COVID-19成年患者中，相较安慰剂，先诺欣®显著缩短11种目标COVID-19症状首次达到持续恢复时间约1.5天，其中重症高风险亚组人群显著缩短约2.4天，同时临床数据提示尽早使用先诺欣®疗效更优。

另一方面，显著的抗病毒效果。先诺欣®组病毒载量呈现快速、大幅的下降；用药后第5天，病毒载量对比安慰剂最大下降超96%。此外，核酸转阴时间缩短。先诺欣®组核酸转阴时间较安慰剂组缩短约2.2天。

而此次先诺欣®附条件批准上市获批适应症为“轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者”。推荐剂量为先诺特韦0.750g（0.375gx2片）联用利托那韦0.1g（0.1gx1片），每12小时一次口服给药，连续服用5天。

至于VV116，作为一款以RdRp为靶点的抗病毒药物，根据公开资料，“头对头”辉瑞Paxlovid临床试验结果显示，对于有高危因素的轻中度Covid-19成人患者，在至持续临床康复时间方面，国产VV116非劣于Paxlovid（4天 vs. 5天；风险比，1.17；95%置信区间，1.02~1.36），且不良事件更少。

针对VV116的治疗效果，中科院院士丁健教授曾在解读VV116 “头对头”辉瑞Paxlovid临床试验结果时指出，抗新冠病毒药物是有效应对疫情的重要手段之一，尤其是我国在疫情有效防控取得积极重大成果的基础上，出台“二十条”优化措施和疫情防控“新十条”，实施疫情更加科学精准防控，更加需要加强抗新冠药物的研发、生产和储备。口服小分子抗新冠病毒药物具有使用方便、可及性好等方面的优势，将在当前和今后疫情防控中发挥重要作用。

“RNA复制酶作为病毒转录复制的核心组件，是抗新冠病毒药物研发的重要靶标之一，且其功能在病毒变异中高度保守，针对此靶标研发的抗新冠病毒药物不易受病毒变异的影响。临床前研究和1期临床研究，已经确证了VV116抗新冠病毒的活性和安全性，该项VV116与Paxlovid口服治疗Covid-19比较的临床研究，进一步验证了VV116治疗奥密克戎变异株感染患者的有效性和安全性。”丁健教授说。 

药物能否满足临床需求？

目前中国企业多数研发的新冠口服药主要以3CL蛋白酶和RdRp为主要靶点。由于病毒的3CL蛋白酶和人的3CL蛋白酶的切割位点不一样，同源性较低，药物进入人体后大概率不会干扰人体自身蛋白酶功能，所以3CL抑制剂较为安全。同时，3CL蛋白酶可筛选高特异性的抑制剂,潜在可设计出特异性更好的药物。

RdRp是RNA依赖性RNA聚合酶，RdRp在病毒复制过程中发挥着重要作用，是RNA病毒必须且最保守的蛋白，并且该酶在正常宿主细胞中不存在，针对RdRp抑制可以有效实现抗RNA病毒作用，并且正是其与核苷酸结构的相似性，提供了一定的广谱抗病毒性。

另外，免疫调节剂、AR拮抗剂等也是新冠治疗药物的设计靶点。

对于现有相关靶点机制的药物能否满足临床需求这一问题，重庆市肿瘤医院泌尿外科主任医师罗宏近日在接受21世纪经济报道记者采访时表示，作为医生，有（可用的）药肯定比没有（可用的）药好，面对病人，却没有药物，束手无策，这是最痛苦的事情。药物的“好用”不是说使用后立竿见影，马上见效，或者说使用后病毒被完全清除。也是基于此，新冠抗病毒药物的使用应该有一些抗肿瘤治疗的思维，抗病毒药物的使用思路也应该打开，一些干预药物或者我们早期的一些药物，它有一定的疗效，我们就应该鼓励提倡药企去研发相关的药物。 

“早期的干预比晚期干预好，如果已经出现白肺或者进ICU，这个时候不止是新冠，就算是普通的疾病进ICU后，治疗难度是比较困难。”罗宏指出，尽管国内已有新冠口服药获批上市，但因为药物安全性、有效性、可及性等多种因素导致药物的应用受限，所以临床上仍需要更多疗效好、安全性高的治疗药物。除了现有的3CL靶点、RdRp靶点，作用于雄激素受体（AR）靶点的普克鲁胺也值得期待，从前期公布的药物作用机制和临床数据来看，也说明该药物治疗新冠有很好的疗效和安全性。我们也期待着后续这个药物除肿瘤患者外，也可以更早惠及新冠患者。

目前，随着各地感染高峰陆续过去，重症高峰将是各地面临的重大挑战。

据中疾控公布，1月26日，31个省（自治区、直辖市）和新疆生产建设兵团新冠病毒感染现有住院病例215958例，现有重症26156例，其中新冠病毒感染重症1894例、基础性疾病重症合并新冠病毒感染24262例。1月20日至26日，31个省（自治区、直辖市）和新疆生产建设兵团医疗机构累计在院新冠病毒感染相关死亡病例6364例，其中新冠病毒感染导致呼吸功能衰竭死亡289例、基础疾病合并新冠病毒感染死亡6075例。 

上海瑞金医院感染科主任谢青近日在接受21世纪经济报道记者采访时也表示，对有基础病的高危人群，一定要在早期就抓住救治时间窗，要同时兼顾抗病毒规范治疗和原发基础疾病处理。因为这类患者感染新冠，就像老马跑障碍赛，道道都是关卡。起病前五天非常关键，既要使用抗病毒药物，也要做管好基础病。否则病情急转直下，就会出现低氧，甚至呼吸、心功能、肾脏功能衰竭，最后导致免疫更低下，合并各种感染，引发脏器问题。

与此同时，要警惕药物相互作用，特别是对于老年人、有重症风险的高危群体，合并用药是共同面临的难题。而这一部分人群大都有身体代偿能力弱、肝肾功能不全等问题，更容易出现药物相互作用。

“重点人群一旦感染新冠，如前所说起病前五天非常关键，既要尽早使用更安全的抗病毒药物，也要管好基础病。分类救治最终是为削减重症高峰，而药物冲突少的抗病毒药物可为这一类高危人群诊疗带来更理想的用药场景。因此，提高对药物相互作用的警惕，合理、审慎评估患者个体情况，同时也可选择药物冲突小的抗病毒药物，提高治疗效果。”谢青说。