中外企业“竞速”迎突破：全球首款mRNA癌症疫苗最快何时获批？

21世纪经济报道记者 魏笑 深圳报道 继新冠疫苗之后，肿瘤疫苗成为mRNA赛道国内外生物医药企业新的竞争焦点，目前正迎来重大里程碑。

近日，深圳新合生物提交的mRNA肿瘤新抗原疫苗XH101注射液的新药临床试验（IND）申请获得国家药监局药审中心（CDE）受理。值得注意的是，XH101注射液是新合生物在全球首创的（First in Class）靶向胃癌公共新抗原的治疗性mRNA肿瘤疫苗，该靶点为全球首创靶点。

而此前2月22日，Moderna宣布，其肿瘤新抗原mRNA疫苗mRNA-4157/V940，与默沙东的抗PD-1疗法Keytruda联合使用辅助治疗高危黑色素瘤，获美国食品药品监督管理局（FDA）的突破性疗法认证，这是全球首个获此认证的mRNA肿瘤疫苗。随后，Moderna宣布将寻求其加速批准。对此，业内预计FDA批准时间或将缩短到6个月，这意味着全球首款mRNA肿瘤新抗原疫苗有望年内获批。

对此，博泌生物和科镁信的联合创始人、新加坡国立大学医学院助理教授史家海向21世纪经济报道记者表示，尽管被称为癌症疫苗，但其主要还是起到治疗作用。癌症疫苗基于mRNA平台得到了迅速发展，尤其是用于预防COVID-19的两种mRNA-LNP疫苗的临床使用使得mRNA疫苗在癌症治疗方面大有可为。

史家海表示，以mRNA为基础研发的肿瘤疫苗，其生产和起效上具备优势，但研发难点在于没法精准判断肿瘤新抗原。“目前这个领域有很多人都在做，最终还是要看谁的效果最好。”

目前，全球市场除mRNA领域三大巨头BioNTech、Moderna、CureVac外，国内的一些mRNA企业也在布局，包括艾博生物、斯微生物、嘉晨西海以及新合生物等。

而AI算法或可我国企业实现突围，新合生物联合创始人&CEO王弈表示，AI可助力靶点（新抗原）预测，这也是整个肿瘤新抗原疫苗制备过程中最大的难点之一。因为在实际预测中，仅有1%的突变会被递呈到肿瘤细胞表面成为新抗原。

国内首个mRNA肿瘤新抗原疫苗

据公开信息显示，新合生物成立于2017年，以AI赋能RNA药物为特色，致力于成为国际领先的RNA创新药研发企业。目前已搭建多组学大数据收集平台及多重生物组学数据库，利用AI及生信技术进行深度药物靶点挖掘及全自动药物设计，用于创新性RNA药物研究。已建立国内领先的RNA药物生产中心支持管线研发及临床需求。

据悉，除病毒疫苗外，目前新合生物的核心产品为肿瘤新抗原疫苗（NeoCura™Ag）和肿瘤微环境免疫调节剂(NeoCura™IM) 。

此次获批临床的XH101注射液是新合生物在全球首创的（First in Class）靶向胃癌公共新抗原的治疗性mRNA肿瘤疫苗。该公共新抗原是新合生物通过独家研发的肿瘤新抗原预测算法平台、免疫原性Elispot验证平台及细胞杀伤平台，从大量胃癌患者中筛选、预测、验证出的一段免疫原性强、覆盖度广的肿瘤公共新抗原序列。临床前研究数据显示XH101注射液能够有效激发患者的T细胞免疫应答及肿瘤细胞杀伤效应，具有显著的临床治疗潜力。

王弈此前在接受媒体采访时表示，在激发人体免疫应答方面，肿瘤新抗原是肿瘤细胞特有的“抗原”，其主要来源是肿瘤细胞基因组的点突变，为肿瘤细胞特有表达，而其它正常细胞不表达。

新合生物的NeoCura™Ag就是以肿瘤新抗原为靶标的前沿治疗方案，通过高通量样本测序及人工智能算法预测，从肿瘤特异性突变中筛选出既可以被患者肿瘤细胞高效提呈，又可以引发机体免疫应答的优质新抗原片段，于体外合成对应编码的mRNA新抗原疫苗，再回输到患者体内激活T细胞。

胃癌是一种起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，是我国较为高发的的恶性肿瘤之一。据国际癌症研究机构（IARC）统计，2020年全球约有110万胃癌病例，中国患者占据其中的43.9%，约48万例，位居全球第一。数据显示，2020年中国胃癌新发病例数高达48万，死亡病例数超过37万，亟需创新疗法缓解这一公共难题。

在此背景下，新合生物依托前沿的AI+RNA技术和顶尖的研发团队，针对胃癌自主研发了mRNA肿瘤公共新抗原疫苗XH101注射液。

与传统药物相比，该疫苗具有更强的免疫原性，可诱发人体天然的免疫反应，不仅可以缩短疫苗制备周期，降低患者的治疗成本，还可以在患者体内产生持久有效的免疫记忆，为肿瘤防复发、防转移提供可能。同时，XH101注射液对晚期肿瘤和转移性肿瘤，还可起到有效抑制作用。

作为mRNA赛道的创新企业，去年12月21日，新合生物宣布完成5亿元A+轮融资，本轮融资由人保资本和著名投资人周亚辉联合领投，国管中心旗下顺禧基金、佳银基金、鼎晖投资和老股东跟投，周亚辉同时也是新合生物的孵化者和联合创始人。此前，新合生物曾有过额度为2.5亿元的A轮融资。据王弈介绍，此轮融资的主要目的在于加速推进在研管线进入临床。

三大mRNA巨头押宝癌症疫苗

新冠疫情使mRNA疫苗火爆全球，但值得注意的是，新冠疫苗之前，包括BioNTech、Moderna等在内的多家公司均以基于mRNA平台的癌症疫苗为重心研发。

实际上，mRNA三大巨头BioNTech、Moderna、CureVac以及国内的一些mRNA企业，早在开发新冠疫苗之前，主要都将治疗性的癌症疫苗作为各自mRNA技术的核心项目进行推进。例如转向新冠疫苗前，Moderna已在癌症和传染病疫苗方面开展了十多年的研究；BioNTech自成立以来也一直致力于开发mRNA肿瘤疫苗。

mRNA新冠疫苗的成功也可助力mRNA癌症疫苗的研发，因为这让相关企业有了足够财力重新支撑研发管线的进展。此外，新冠疫情使得mRNA技术平台得到更多关注和资本涌入，也带动了整个产业的成熟，也会推动肿瘤疫苗的进展。

例如，BioNTech创始人表示，BioNTech在疫情期间学会了如何更快地制造mRNA疫苗，并且更好地了解人们的免疫系统如何对mRNA作出反应。新冠疫苗的迫切开发和快速推出也让药品监管机构在批准疫苗方面更加娴熟。“这肯定也会加速我们的癌症疫苗。”

其实，肿瘤新抗原疫苗前几年曾有过一波热潮，但研发基本都失败了。肿瘤疫苗领域的生物科技公司中生康元创始人程旭东对媒体分析，这一领域直到近几年才取得一些质的突破和飞跃，首先得益于基础研究的进步。现代免疫学、肿瘤基因组学等科学的发展，使得肿瘤抗原的选择从盲目、定性进入到精准、定量，这也带来了肿瘤新抗原的发现。另一方面，工业界对于mRNA的合成、递送等技术的提升，下一代测序和生物信息学工具的支持等，支持了肿瘤新抗原疫苗的突飞猛进。

在获得FDA突破性疗法认证后，3月6日，Moderna总裁Stephen Hoge宣布将寻求肿瘤新抗原疫苗mRNA-4157的加速批准。对此，业内预计FDA批准时间或将缩短到6个月，这意味着全球首款mRNA肿瘤新抗原疫苗有望年内获批。

去年12月13日，Moderna和默沙东联合宣布肿瘤mRNA疫苗mRNA-4157联合Keytruda治疗黑色素瘤的2b期临床达到主要终点，计划于2023年启动三期临床并快速拓展到其他瘤种。

该2b期临床将肿瘤mRNA疫苗和PD-1抗体作为术后防复发的辅助治疗手段，研究表明相比于PD-1抗体单药，联合治疗可以将复发或死亡风险降低44%。该2b期临床入组了157例黑色素瘤患者，Stephen Hoge称在某些情况下，150人的2b期临床数据可以成为加速批准的基础，现在说虽然为时过早但随着数据的成熟将有可能实现。

目前，无论Moderna还是BioNTech，其肿瘤新抗原疫苗都在与PD-1联用进行治疗实体瘤的研究。王弈对此表示，“由于上述路径的不同，二者的协同能达到1+1>2的效果，而非同类型功能上的叠加。”2022年10月，新合生物也与信达生物达成合作协议，就个性化新抗原疫苗与信迪利单抗联合治疗肿瘤开展了临床研究。

据Moderna介绍，mRNA-4157/V940是一种基于mRNA的新型研究性个体化癌症疫苗，由编码多达34种新抗原的单个合成mRNA组成。目前，其产品线合计超过45个，与肿瘤相关的约5个。

无独有偶，今年1月，德国公司BioNTech宣布与英国政府合作，一同测试用于治疗癌症和其他疾病的mRNA疫苗技术。BioNTech创始人表示，该公司的癌症疫苗或将在2030年前投入使用。

据统计，BioNTech拥有超过30个产品管线，肿瘤相关的约15个，其正在开发针对直肠癌、黑色素瘤和其他癌症类型的治疗方法。其中针对晚期黑色素瘤和HPV16阳性头颈癌的BNT111和BNT113产品已经进入临床II期，针对病人来源特异性抗原的个性化癌症疫苗BNT122也已经进入临床I、II期。2021年11月，BioNTech发布公告宣布美国FDA授予了其mRNA癌症疫苗BNT111快速通道资格。

在疗效方面，BioNTech的癌症疫苗已初显佳绩。2020年7月，据BioNTech在Nature发表的mRNA癌症疫苗BNT111治疗晚期黑色素瘤中的1期临床试验结果，BNT111编码了4种在90%以上黑色素瘤患者中出现的肿瘤相关抗原，显示出了良好的安全性和初步抗肿瘤效果。

此外，CureVac专注于开发针对肿瘤、罕见病和传染性疾病的mRNA疗法，已有14个候选药物，其中9款候选药物已经进入了临床阶段。其中，CV-8102是一款基于RNA的单链非编码TLR-7/8和RIG-1激动剂，早在2017年就已开展了I期临床研究，用于晚期黑色素瘤、皮肤鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌或腺样囊性癌患者的治疗。

目前，全球有几十项临床试验与mRNA肿瘤疫苗有关。从研发现状来看，mRNA疫苗已被广泛尝试应用于包括前列腺癌、急性骨髓白血病、转移黑色素瘤、成神经细胞瘤等多种类型肿瘤的治疗研究。

AI或可助力我国企业突围

值得注意的是，国内也有不少企业布局该领域。目前全球大部分mRNA癌症疫苗管线的研发都还处于较早阶段，我国企业有望通过AI技术实现弯道超车。

据不完全统计，我国专注mRNA技术开发的公司还包括艾博生物、斯微生物、丽凡达/艾美疫苗、深信生物、尧唐生物、嘉晨西海、瑞吉生物、蓝鹊生物等。

据悉，艾博生物成立于2019年，拥有自主知识产权的mRNA和纳米递送技术平台，自主研发的动态精准混合技术可适用于纳米脂球的工业化生产。目前其研发管线中主要为预防性病毒疫苗，但其在公开介绍中表示，“癌症疫苗是艾博生物在肿瘤领域产品开发的一个最为重要、也是目前项目占比最大的方向”。

斯微生物成立于2016年5月。关于癌症疫苗的研发进展，斯微生物透露，目前其mRNA个性化癌症疫苗已在澳大利亚开展I期临床，这是国内第一家进入临床的个性化癌症疫苗。

嘉晨西海成立于2019年，管线涵盖肿瘤免疫治疗、传染病疫苗、罕见病和医学美容，其中自复制mRNA癌症疫苗项目JCXH-211和JCXH-212分别在美国和中国进行I/II期临床试验。

但值得注意的是，史家海向21世纪经济报道介绍，目前肿瘤疫苗研发的难点在于没法精准判断肿瘤新抗原。肿瘤抗原mRNA疫苗设计最关键的是选择理想情况下仅由癌细胞表达并且具有免疫原性的抗原。这类癌细胞表位被称为新抗原或肿瘤特异性抗原。在非病毒致病性人类肿瘤中，新的表位完全由由遗传不稳定性引起的肿瘤特异性DNA改变。

而AI算法的进步或可助力该行业的发展。王弈表示，靶点（新抗原）的预测必须依赖AI。这也是整个肿瘤新抗原疫苗制备过程中最大的难点之一。“因为优质的靶点，不仅要出现在肿瘤细胞表面，还要能激发患者足够强的免疫系统反应。但在实际预测中，仅有1%的突变会被递呈到肿瘤细胞表面成为新抗原。”

王弈表示，传统方法中，新抗原预测准确度较低，而新合生物凭借自主研发独立产权的NeoCura™ALPINE肿瘤新抗原预测系统，将预测准确率提升到70%以上，对比国际新抗原预测联盟TESLA数据集上的公开数据，新合生物将新抗原预测准确率提高约30%。