国内第六款新冠口服药获批：国产首款3CL靶点单药如何定价？竞争力如何？

21世纪经济报道记者 魏笑 深圳报道

近日，国产第四款新冠口服药获批上市。据国家药监局消息，广东众生药业宣布其控股子公司众生睿创口服抗新型冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂来瑞特韦片（商品名：乐睿灵®，研发代号：RAY1216）获附条件批准上市。

据悉，来瑞特韦片为口服小分子新冠病毒感染治疗药物，用于治疗轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者。值得注意的是，此前国内已获批的3CL靶点小分子新冠药均需要联合利托那韦进行用药，而来瑞特韦片是首个单药，不需要和其它药物联用。

至此，国内获批上市的新冠小分子口服药已增至6款，包括辉瑞Paxlovid（奈玛特韦片/利托那韦片）和默沙东Molnupiravir（莫诺拉韦胶囊）2款进口药物，以及真实生物的阿兹夫定、君实生物的民得维、先声药业的先诺欣以及此次获批的乐睿灵4款国产药物。

3月28日，国家医保局发布《关于完善新冠治疗药品价格形成机制 实施分类管理的通知》，众生睿创的新冠口服药价格也浮出水面，来瑞特韦（乐睿灵®）首发定价628元/盒。

此外，近日先声药业和君实生物也宣布对新冠药价格进行调整。先声药业决定自4月1日起，将首款国产3CL靶点抗新冠病毒药物先诺欣，挂网价格自750元/盒下调为630元/盒；君实生物决定将民得维®价格由795元/盒调整为630元/盒，将于4月1日起正式执行。

随着新冠疫情基本结束，新冠口服药密集上市，产品未来是否还有生存空间？众生睿创联合创始人、总裁陈小新向21世纪经济报道记者表示，选择布局新冠药物领域的决策过程充满了挑战，但我们基于自身判断，认为新冠病毒可能和流感病毒一样与人类长期共存，且企业有呼吸系统创新药研发经验，因此决定布局。

首个3CL靶点单药

那么，在已获批上市的6款新冠口服药中来瑞特韦片有何不同？

陈小新向21世纪经济报道记者介绍，其第一大特点是以3CL蛋白酶为靶点，对比RdRp抑制剂的高度保守，3CL蛋白酶抑制剂可更加精准。

与辉瑞新冠口服药Paxlovid相同，其通过作用于新冠病毒的3CL蛋白酶，抑制病毒多聚前体蛋白的切割，进而阻断病毒复制。作为病毒复制过程中的关键酶，3CL蛋白酶序列具有高度保守性且没有人类同源物，因此成为全球新冠口服药研发热门靶点。

据悉，该新冠药对野生株、阿尔法、贝塔、德尔塔、奥密克戎（包括BA.5、BF.7）等多种毒株有效，展现了广谱抗新冠病毒能力。

众生药业强调，其抗病毒活性与辉瑞Paxlovid的主要成分奈玛特韦（PF-07321332）相当。临床效果方面，去年11月，来瑞特韦片治疗轻型和普通型新冠病毒感染患者的随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究完成首例受试者入组和给药，实际完成随机入组1359例。

从研究结果来看，来瑞特韦片疗效可观，较安慰剂组显著缩短11项症状至持续临床恢复时间，快速、显著降低新冠病毒患者的病毒载量。同时，试验组在不同时间点的11项症状至持续临床恢复的受试者比例、病毒转阴时间及不同时间点病毒转阴的受试者比例等方面也较安慰剂组显示出一致的疗效。此外，不良事件发生率与安慰剂组相当，安全性良好。

华鑫证券研报曾表示，在前期的剂量探索性研究中，来瑞特韦在相同给药剂量下的峰浓度或暴露量为同等剂量的辉瑞PF-07321332（Paxlovid复方组分之一）的2-3倍。

第二个优势是产品为单药。值得注意的是，目前国内已获批的3CL小分子新冠药除来瑞特韦片以外，均需要联合利托那韦进行用药。以Paxlovid为例，其由奈玛特韦和利托那韦组合包装。

陈小新介绍，奈玛特韦通过阻断3CL蛋白酶抑制新冠病毒蛋白的复制；利托那韦是人类免疫缺陷病毒1型蛋白酶抑制药，也用在抗艾滋病毒的药物里，在这个组合包装中主要用于延缓CYP3A4对奈玛特韦的代谢，维持奈玛特韦体内有效血药浓度。

但利托那韦抑制CYP3A4等代谢酶后，可能对有基础疾病的老人有副作用，尤其是有高血压、冠心病、糖尿病、脑梗塞、慢性肾病、慢性阻塞性肺病等患者，其日常用药多与利托那韦存在相互作用，可能导致严重的不良反应。此外，利托那韦是通过肝脏代谢，肝功能不全的患者不能使用该药物。

陈小新强调，来瑞特韦片不需要联合利托那韦，安全性更高，适用症更广，单药治疗即可显著缩短新冠感染患者的临床恢复时间，显著降低病毒载量；可避免联合利托那韦用药可能产生的临床限制和安全性风险，为老年及合并基础疾病等不能使用或限制使用利托那韦的新冠病毒感染患者提供选择。

首发定价出炉

Paxlovid曾一药难求，价格飞涨。随着众生药业等国产新冠药的加速入场，无药可买、天价药也将成为历史。

在售价方面，据最新消息，来瑞特韦（乐睿灵®）首发定价628元/盒。此前，先声药业的先诺欣价格为750元/盒，君实生物民得维的价格是795元/盒(36片/瓶，1瓶/盒)。

在生产方面，陈小新介绍，该新冠药制剂是委托众生药业全资子公司华南药业生产，原料药是委托众生药业全资子公司广东先强生产，因此众生药业具备来瑞特韦原料药+制剂一体化生产能力，以及未来商业化渠道，可形成闭环，最高能生产5,000万人份。

一般创新药从研发到上市需耗费多年，而来瑞特韦从2022年5月临床试验注册申请受理到2023年3月成功获批上市仅历时不到1年，远低于创新药研发领域常规水平的研发周期。

对此，陈小新介绍，国内大部分公司无法承担first in class靶点研发失败的风险。所以我们基于公司的战略考量，选择做fast follow，核心是一定要快。因此，对团队执行力要求很高。

“为推进新冠药物管线，我们公司2022年、2023年两个春节都没休息。临床前研究通常需要12个月，但我们不到5个月就完成了；临床一期、二期、三期均花了不到3个月的时间。”

值得注意的是，众生睿创成立于2018年10月，专注于呼吸系统和代谢性疾病领域创新药物研发，目前有治疗肥胖、非酒精性脂肪肝炎（NASH）和呼吸系统病毒性、感染性疾病等多个创新药物处于临床前和临床阶段。

其国内首个获批临床治疗NASH的创新药物ZSP1601和首个治疗、预防甲型流感和人患禽流感的RNA聚合酶抑制剂ZSP1273已经分别进入临床II期、III期。

针对聚焦呼吸系统和代谢性疾病领域的原因，陈小新表示，其实也曾尝试布局抗肿瘤药物的研发，但面对肿瘤领域激烈的竞争，一无先发优势，二无资源储备，三无市场根基，没有竞争优势。

陈小新介绍，入局肿瘤药的BigPharma大都拥有强大的销售团队和强大的产品管线，尤其是当其肿瘤管线足够强大、肿瘤产品足够多的时候，就能够承担扎堆进入热门靶点所伴随的风险。无论是临床项目开展，患者募集，与医院协作，还是后续产品的市场推广，都可以极大程度上降低成本，增强产品影响力。

陈小新表示，在聚焦领域的选择上，我们一直在思考我们能做什么，应该做什么。“其实我们曾做过肿瘤药管线，但在拿到临床批件后，还是决定停掉。即使能够上市，因为众生药业并没有销售肿瘤药的经验和渠道，后面的市场风险非常大，所以我们就决定调整研发战略。”