人血清白蛋白进口占比超50%,重组类药物能否解决供给难题?

21新健康朱萍,武瑛港 2023-03-31 12:03

现有人血清白蛋白都是从血浆中提取,即每个健康人都是一个微小的个体工厂,这样的方式,生产规模很难扩大。

21世纪经济报道记者朱萍 武瑛港 苏州报道 “从2021年数据来看,中国人血清白蛋白进口量超过400吨,近期进口率达到63%,都是依靠血浆提取,但根据生物医药发展的大趋势,重组类药物是重要发展方向,比如胰岛素之前是通过动物提取,现在已经多是重组。”近日,在第七届中国医药创新与投资大会上,武汉禾元生物董事长兼总经理杨代常接受21世纪经济报道采访时说。

杨代常进一步指出,人血清白蛋白之所以尚无重组产品上市,是因为国际中还没有技术可以做到成本低、安全性高、可大规模生产,“我坚信这项重组技术一旦投入应用,不仅是中国市场,包括欧美市场的相关产品也可能会被替代,这是大趋势。”

据了解,目前我国人血清白蛋白市场规模正在快速发展,根据弗若斯特沙利文数据,2020年中国人血清白蛋白治疗药物市场规模达到258亿元,2025年预计达到425亿元,复合年均增长率达到10.5%。但是供需矛盾一直是我国人血清白蛋白市场长期面临的问题,弗若斯特沙利文数据显示,2021年中国市场人血清白蛋白进口占60%,其余年份的进口占比也超50%。

供不应求难题

浙商证券研报数据显示,2021年我国总体采浆量约9455吨,较2020年增长约13.4%,较2019年增长约2.7%,但实际血浆需求量保守预计超过14000吨,超过行业总采浆量,而且在疫情扰动下,行业处于弱需求状态,随着新冠疫情基本结束医院患者就诊量恢复,手术量增长将带动相关血制品需求进一步增加。

供需矛盾背后或许与血液制品领域高壁垒、强监管属性有关。

中银证券研报分析,血液制品行业属于市场化程度相对低、政策管控强的行业,由于生产原料直接来源于人体,经血液传播的疾病(如艾滋病等)也可通过血液制品传播,不规范的采浆、运浆、调浆、生产等操作非常容易导致血液制品遭到污染,因此血液制品行业长期处于国家严格管控下。

自1996年国务院发布《血液制品管理条例》以来,血液制品行业的管控日益收紧,自2001年起,政府不再批准新企业进入血液制品行业,同时更新配套法规,大量中小型血液制品企业退出或被并购,目前仅有约30家企业仍在从事血液制品生产。

政府对新增血浆站的审批也非常严格,2019年全国仅有1家单采血浆站新获批。同时,各地政府不断出台政策限制新增单采血浆站。在2020年疫情期间国内采浆量下滑,在浆源有限的情况下,政策依然十分严格。

在供给有所不足的情况下,人血白蛋白其实具有较高的临床价值。

有相关研究显示,人血清白蛋白具有多种临床应用价值,是我国的一线大宗临床用药,广泛地用于肝硬化腹水、烧伤烫伤、手术后体液的补充、失血过多导致的休克、脑水肿、癌症和艾滋病人放化疗的辅助治疗等。由于1克人血清白蛋白可保留18毫升的水,每5克的人血清白蛋白保留循环内水分的能力约相当于100毫升血浆或200毫升全血的功能,在战场上可用于补充因失血导致的体液流失。此外,人血清白蛋白还被广泛地用于疫苗的赋形剂、蛋白药物的保护剂以及动物细胞和干细胞培养的添加剂。

目前提取人血清白蛋白离不开血浆,血浆是稀缺资源,而且从中提取白蛋白还会有传播疾病的风险,因此如何不通过血浆获得白蛋白是需要解决的难题。

其实各国科学家一直在努力寻找一种不依赖血浆、安全廉价的重组人血清白蛋白的技术,但现实证明难度似乎较大。据梳理,自1987年开始,科学家们在细菌、酵母、动物细胞和植物等宿主中进行了大量的探索和尝试,并取得了一定的进展,但细菌、酵母、动物细胞各有缺陷,被证明不适于表达重组人血。

杨代常向21世纪经济报道表示,基因工程技术出现以后,世界各方都试图用基因工程生产的药物来替代通过血浆提取,从上世纪80年代开始用细菌尝试,但是缺少活性,成本也较高,后来改为利用酵母和植物提取,如最早取得成功的是日本一家公司的酵母体系技术,该公司在2008年上市,2009年相关产品获批,但在2010年退市,因为存在不良反应等。另外是瑞典的诺维信,同样是酵母体系,但是完成临床试验后没有获批治疗型药物,只能做为辅料。

据了解,通过基因工程技术开发重组人血清白蛋白药物是新的研究和开发方向。2007年,日本田边三菱制药株式会社研发的通过毕赤酵母表达体系生产的重组人血清白蛋白药物Medway注射剂获批上市,但是由于其临床试验数据涉嫌造假,该产品于2009年撤市。目前尚未有重组人血清白蛋白上市药品在售,重组人血清白蛋白药品的研发技术路线尚未得到商业化验证。

关键在于规模和成本

那么难以取得技术突破的原因到底在哪里?

杨代常告诉21世纪经济报道,相比之下,人血白蛋白每剂量20克,单抗是每剂量100mg,相差200倍,剂量大对安全性要求就会更高,人血白蛋白对宿主蛋白杂质要求为0.00001%,抗体药物为0.01%,相差100倍,与疫苗之间则是10万倍的差别。从内毒素看,人血白蛋白要求小于0.0083EU/mg,是抗体要求的100倍,疫苗的10万倍,但是人血白蛋白售价约35-40元/g,抗体超过2万元/克。

“这就形成了很大的反差,既要纯度高,又要便宜,再加上中国市场年需求量600多吨,但抗体只要30多公斤就能解决问题,疫苗最少,所以要面对纯度、安全、生产成本和规模化这四方面的挑战。重组人血白蛋白其实在技术方面可以做出来,关键就是成本下不来,如果用细胞生产,1克要数千元,一针10克的话价格太高,患者用不起,所以重组人血清白蛋白需要攻克规模化和高成本的难题。”杨代常说。禾元生物的植物源重组人血清白蛋白从稻米中提取,易于规模化,并且安全性较高。

吉林大学第一医院感染病与病原生物中心主任牛俊奇告诉21世纪经济报道,现有人血清白蛋白都是从血浆中提取,即每个健康人都是一个非常微小的个体工厂,用这样的方式,生产规模很难扩大,例如早期乙肝疫苗即从乙肝病人血清中提取,现在血源性乙肝疫苗已经被淘汰。

“如果用人血来提取,还要防止各种各样的传染病,比如艾滋病、乙肝、梅毒、疯牛病等。其中疯牛病难以通过常规的高温高压方式解决,英国曾经流行过疯牛病,所以英国制药业对所有的血制产品都极其敏感和严格,而重组人血白蛋白的方式可以大规模生产,同时阻断了血浆传染的风险。”牛俊奇说。

禾元生物招股书显示,随着DNA重组技术在制药领域的广泛应用,生物制品由早期的从动物组织或血浆中提取制备逐步被重组DNA技术生产所替代。从血液中制备的干扰素、凝血因子等均逐步被基因工程产品所取代,目前仅有少量的生物制品包括人血清白蛋白、抗胰蛋白酶和丙种球蛋白等因技术难度较高还暂未被基因工程产品所取代,但随着生物技术的进一步发展,基因工程生产的重组产品取代从组织或血浆制备的生物制品是必然趋势。

据梳理,1982年FDA批准礼来的重组胰岛素产品(Hnmulin,中文名优泌林)是全球第一个重组蛋白药物;1992年中国预防医学科学院病毒学研究所与上海生物制品研究所联合研发的注射用重组人干扰素α-1b获得国家一类新药证书,是我国第一个获得国家批准的重组蛋白药物。

那么重组人血白蛋白如果上市,医院和患者能否顺利接受这一产品?杨代常告诉21世纪经济报道,这的确需要一定过程,但基于临床试验数据支撑,前景较为可观。

上述招股书也进一步显示,经过数十年的临床实践,血浆来源的人血清白蛋白已经获得医生和患者的广泛认同,虽然现有临床数据显示公司植物源重组人血清白蛋白的有效性非劣于血浆来源的人血清白蛋白,安全性良好,但由于医生用药习惯以及患者认知等原因,植物源重组人血清白蛋白存在可能无法获得医生和患者认可,导致商业化销售不及预期的风险。

 

(作者:朱萍,武瑛港 编辑:徐旭)

朱萍

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