进博观察｜我国造血干细胞移植面临多重挑战，跨国药企加速布局热门赛道

21世纪经济报道记者 季媛媛 上海报道  造血干细胞移植是将他人或者自身的造血干细胞移植到患者体内,以重建造血及免疫系统，达到治疗疾病目的的一种治疗手段。人类对造血干细胞移植临床应用的探索始于上世纪50年代,迄今为止造血干细胞移植仍是恶性血液疾病(如急性白血病、骨髓增生异常综合征等)、重症骨髓衰竭性疾病(如重型再生障碍性贫血、再生障碍性贫血-阵发性睡眠性血红蛋白尿综合征等)及先天性遗传代谢病(如重型地中海贫血、重型联合免疫缺陷病等)最有效的根治方法。

我国的造血干细胞移植始于上世纪60年代,历经数十年发展,在造血干细胞移植技术的临床应用和基础研究方面不断创新,突破性的解决了多项世界级难题,成为国际造血干细胞移植技术的领跑者。

现在我国每年都有数以万计的患者通过造血干细胞移植治疗疾病、甚至重获新生,但考虑到人口基数,我国的移植数量与欧美国家相比仍有巨大提升空间。2022年我国共开展各类移植18165列,美国2020年为22.507例,但我国同期人口约为美国的4倍。由于人口老龄化,急性白血病、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等老龄人群多发的血液病发病率预计在我国仍将增长,同时随着人民经济水平的提高及国家政策保障的实施,预期未来我国移植将会迎来高速增长。

中华医学会血液学分会主任委员吴德沛在第六届中国国际进口博览会（以下简称“进博会”）上表示，目前全球造血干细胞移植数目已超过百万例，展现出惊人的发展潜力。我国造血干细胞移植领域历经数十年的发展，逐渐成为全球移植领域关注的中心，其中人人有供者的原创单位体移植体系围绕移植全环节的中国解决方案，不仅让我国异体移植例数年年破万，也使成千上万的患者通过造血干细胞移植迎来新生。

“造血干细胞移植在我国总体上是在一个快速发展的过程中，但是由于医疗资源不均衡问题相当突出，”吴德沛指出，造血干细胞移植患者具有向大型中心富集迁徙和就近就医的双重特征,对不同地区和不同中心患者人群的差异性认识不足。“异基因移植技术发展的需求与大量患者需进行自体移植的临床需求不对称，不同规模移植中心发展阶段和发展目标不均衡。”吴德沛说。

患者疾病需求存痛点

造血干细胞移植往往是血液系统恶性肿瘤，如急性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和非恶性肿瘤，如再生障碍性贫血等患者实现疾病治愈的主要手段和希望，但是大约有30%-70%接受异基因造血干细胞移植的患者会出现慢性移植物抗宿主病（cGVHD）。cGVHD是移植后的主要并发症之一，不仅会导致皮肤、口腔、眼睛、关节、肝脏、肺、食道和胃肠道等多个组织的纤维化和炎症，严重时还会导致移植失败，疾病复发甚至死亡。

慢性移植物抗宿主病在不同的患者身上表现各异，但大多数患者都会感到虚弱、疼痛、行动受限、皮肤干硬、眼睛干燥、呼吸受限等症状的反复出现，严重影响了患者健康状况，给患者带来了沉重的心理打击。目前，糖皮质激素联合或不联合CNI是cGVHD的一线治疗标准方案，但整体疗效只有50% ，而目前国内尚无获批的二线治疗药物。

吴德沛指出，慢性移植后抗宿主病是富有挑战且常见的疾病，没有较好的治疗药物，过去都是以糖皮质激素治疗为基础，再适用一些其他的免疫抑制剂进行治疗，效果不是非常令人满意，所以使得进行造血干细胞移植的血液科医生很困惑。 

如何解决这一问题也成为临床关注的重点话题。而在此次进博会上，首个且唯一获批治疗cGVHD的靶向药物甲磺酸贝舒地尔片（REZUROCK）重磅亮相，实现亚洲首秀。“ROCK2小分子抑制剂能够在ROCK2通路上阻断掉，使得粘性的TH17细胞活力下降，而调节型T细胞上升，包括它的数量和功能增加、提升。我们做临床试验的时候也发现这个药的疗效好于过去用于这一类的治疗慢性移移植物抗宿主病，主要是由于该药物的作用机制完全不一样，并且可以长期使用无副作用，耐受比较小，给临床提供了一个可供选择的药。”吴德沛说。

据21世纪经济报道记者现场了解，该药物也被赛诺菲收入囊中。近日，赛诺菲宣布首个ROCK2抑制剂甲磺酸贝舒地尔片（REZUROCK®）将由赛诺菲中国正式商业上市，用于治疗对糖皮质激素或其他系统治疗应答不充分的12岁及以上慢性移植物抗宿主病（cGVHD）患者。

赛诺菲表示，已与BK PHARMACEUTICALS、烨辉医药达成协议，收回赛诺菲在中国大陆对甲磺酸贝舒地尔片进行开发和商业化的独家权利。BK PHARMACEUTICALS、烨辉医药此前与KADMON CORPORATION, LLC（现为赛诺菲的全资子公司）签订获取上述权利的独家许可协议同时终结。

上海市第一人民医院血液科主任宋献民教授在进博会上也指出，造血干细胞移植不仅仅是救命、治病，移植最终的目的可能还是根治患者的疾病，使他能够健康地重返社会，实现真正的社会功能、家庭功能。但有些患者在移植后会出现慢性排异，严重影响了生活质量，所以，临床需要更多的药物要让这些患者不仅活着，而且要活得好。

“怎么活得好？我们要把cGVHD控制好，需要新的手段、新的药物。目前的很多药物并没有完全、根本的解决这个问题，所以希望有更多的创新药物上市，给患者带来更好的生存质量，更好的生活体验和更早的回归社会。”宋献民教授说。

据21世纪经济报道记者现场获悉，首部《中国造血干细胞移植发展与规划报告》也在本届进博会上发布，这将为我国造血干细胞移植事业的生态塑形与长远发展起到战略指导作用，有助于为中国造血干细胞移植领域背书、为指引不同规模中心发展提供参考、为移植中心发展方向提供规划和指导建议、为政策制定提供数据基础。

造血干细胞移植患者的生命闯关

对于造血干细胞移植患者而言，除了cGVHD的威胁，巨细胞病毒（CMV）也是不容忽视的挑战。

巨细胞病毒（CMV）是疱疹病毒科最大的病毒，在健康人群中传播广泛，看似“平平无奇”、杀伤力不大，但对异基因造血干细胞移植患者而言，CMV感染却是导致预后不良的主因之一 ，可直接引发CMV胃肠炎、CMV肺炎等，增加患者的机会感染、移植物抗宿主病 、甚至死亡风险 ，堪称“移植巨魔”，为临床治疗带来巨大负担。

这也是由于，异基因造血干细胞移植是目前治疗多种血液系统疾病的重要手段，被广泛应用于急性白血病、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血等疾病的治疗。在移植流程上，移植前，需要进行HLA配型（HLA：人类白细胞抗原，相当于人体生物学“身份证，由父母遗传；能识别“自己”和“非己”，并通过免疫反应排除“非己”，从而保持个体完整性。），人类非血缘关系的HLA相合率是万分之一，在较为罕见的HLA型别中，相合的几率只有几十万分之一，甚至更低；

移植中，患者入驻无菌仓。先进行预处理，患者需接受大剂量化疗或化疗联合放疗，以尽可能杀伤体内残留的恶性细胞。同时也为供者的造血干细胞准备“空间”，抑制患者的免疫系统，降低排斥风险。预处理后，患者会输健康造血干细胞，进行移植，重建造血和免疫系统。另外，移植后，免疫系统会逐渐重建，但是一般需要一年甚至更久，在这期间患者面临并发症、感染、排异、复发等风险因素。

而CMV可以通过任何体液传播，导致感染广泛，中国约95%以上的健康成人都曾经感染过CMV，但通常这一感染并不引起任何临床症状。此外，造血干细胞移植后患者由于免疫系统受损，易发生CMV严重感染。此类感染通常由休眠病毒复燃引起，会导致CMV病毒血症和CMV病，可累及肺、胃肠道、脑、脊髓或眼睛。

根据临床数据显示，在造血干细胞移植患者中，根据移植类型的差异，CMV感染的发生率为18％-85％，中位起病时间为移植后32-41天。CMV 病的发生率为10％-40％ ，最主要类型为病死率高达70％ 的CMV肺炎。

艾昆纬执行总监杨芳在“生命的闯关——造血干细胞移植患者巨细胞病毒管理圆桌讨论”上分享我国首部《中国异基因造血干细胞移植患者巨细胞病毒感染临床管理白皮书》时指出，过去的几十年间，临床上始终在探索安全性良好的CMV感染防治策略，但始终存在较大的未被满足需求，直到CMV预防方案的出现，为临床应对CMV感染提供了安全性良好的手段，显著降低CMV病毒血症发生率、CMV病发生率以及CMV相关死亡率，扭转了此前被动局面。 

据21世纪经济报道记者获悉，在此次进博会上，默沙东新型非核苷类巨细胞病毒（CMV）抑制剂来特莫韦（普瑞明）展出，这是全球首个且目前唯一获批用于异基因HSCT受者预防巨细胞病毒感染的药物。

“面对造血干细胞移植患者，把好‘感染关’是临床的一项艰巨任务。”北京大学人民医院吕萌教授也表示，“CMV的再激活不仅对移植患者预后造成极大威胁，也一度占据血液科医生的大量工作时间和精力。‘上医治未病’，预防为先策略的落地是医患双方的共同诉求。我也期待这一创新的前沿理念能推广到更广泛的临床实践，支持我国造血干细胞移植的全程管理水平继续向规范化、标准化迈进，让更多造血干细胞移植患者得到获益。”

这也意味着，眼下，需要进一步完善造血干细胞移植感染管理体系，还需各级医疗机构由点到面层层渗透，普及权威可靠的预防流程标准，提升同质化水平。医疗生态圈各方也应发挥各自优势、保持密切合作，共同研发、推广创新解决方案。