FDA出手剑指PD-1：限制适应症获批，市场影响几何？

21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道

9月26日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布将召开肿瘤药物咨询委员会（ODAC）审评会议，核心议题聚焦于是否应依据PD-L1表达水平来限制PD-1/L1单抗在胃癌与食管鳞癌治疗中的应用。

审视当前市场格局，胃癌治疗领域内，多款PD-1/L1产品已积极布局，包括默沙东的帕博利珠单抗（K药）、百时美施贵宝（BMS）的纳武利尤单抗（O药）、辉瑞的舒格利单抗、百济神州的替雷利珠单抗，以及信达生物的信迪利单抗。而在食管癌治疗领域，同样涌现出恒瑞的卡瑞利珠单抗、信达生物的信迪利单抗、辉瑞的舒格利单抗、复星医药的斯鲁利单抗、君实生物的特瑞普利单抗等产品。

本次会议聚焦四款免疫疗法——帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、伊匹木单抗及替雷利珠单抗。会议期间，默沙东、百时美施贵宝及百济神州分别展示了这四款药物的三项关键性（3期）临床试验数据。各企业均宣称，这些试验在总体患者群体中达到了统计学上的显著性。

但FDA方面对此持谨慎态度，现场不少临床专家指出，尽管这些结果具有探索性，但当前数据似乎并不支持对PD-L1表达低于1的患者使用PD-1抑制剂。相反，对于PD-L1表达高于10的患者，其获益似乎更为显著。

目前，一向竞争激烈的PD-1/L1药物市场正经历着一场严峻的考验。

FDA为何采取行动？

根据公开资料，ODAC作为FDA内部的一个独立专家顾问小组，其职责是为FDA在抗癌药物的研发、审批及监管领域提供科学及医学层面的专业建议。尽管ODAC会议的投票结果并不直接等同于FDA的最终审批决定，但其在支持FDA决策过程中所发挥的作用仍不容忽视。

行业专家指出，若FDA最终决定对PD-1药物的标签进行修改，将PD-L1阴性（低表达）患者从适应症中剔除，此举或将引发全球范围内，包括中国在内的监管机构的相应调整。此举还可能进一步影响临床实践、指导原则的更新，以及正在研发中的相关药物的同步进展。

事实上，今年8月，FDA已提前公布了此次会议的相关计划。据公开信息，FDA召集的OADC审评会议，其核心议题在于探讨免疫检查点抑制剂(ICI)联合化疗作为一线治疗方案，在治疗HER-2阴性胃腺癌患者时，如何根据PD-1/L1蛋白的不同表达水平来评估其风险与效益。

值得注意的是，当前已获批准的ICI产品，其目标患者群体正是PD-1/L1表达情况不确定的患者。然而，不同临床试验所采用的PD-1/L1检测方法及其阈值设定存在差异，这在一定程度上增加了评估的复杂性。

FDA期望通过此次会议，就ICI联合化疗在HER-2阴性和微卫星稳定型（或错配修复型）胃腺癌一线治疗中的应用，是否应根据PD-L1表达水平（如≥1或≥10）来选择患者的问题展开讨论。FDA将综合考虑会议讨论结果及委员会提供的非约束性建议，以决定是否对现有已批准的适应症进行修改，并确定对已提交药物申请进行标签处理的时机。

针对此次会议聚焦话题点：PD-L1蛋白表达<1的情况下，PD-1抑制剂作为一线治疗的效益还大于风险吗？

现场投票结果显示：以 10 票赞同、 2 票反对、1 票弃权的结果，认为 PD-1 抑制剂作为PD-L1表达低于1（CPS<1）的晚期HER2阴性微卫星稳定型胃和胃食管交界处（GEJ）腺癌的一线治疗，风险大于收益；以 11 票赞同、 1 票反对、1 票弃权的结果，认为 PD-1 抑制剂作为 PD-L1 表达低于1（CPS<1）的转移性或不可切除食管鳞状细胞癌的一线治疗，风险大于收益。

针对此事件，有券商医药行业分析师向21世纪经济报道记者表示，之所以会选择PD-1这一管线也是由于这一类药物市场竞争尤其白热化，相关管线布局较为密集。

事实上，从公开信息及行业动态来看，FDA对药品的审查标准始终处于动态调整与日益严格之中。FDA不断加强对药品安全性与有效性的审查力度，并采取了一系列措施以确保药品质量与监管的有效性。这些措施包括但不限于加强对药品审批、监督及检查的力度，以及对不合格药品的严厉处罚与召回等。

“FDA在药品监管领域的改革始终走在全球前列，其诸多举措也被我国药品监管机构所借鉴。”该分析师进一步指出，“中国创新药企业在国际化进程中遭遇的挫折，很大程度上源于对FDA监管规则及政策导向的不熟悉。因此，企业需加深对海外市场的理解，避免简单套用国内监管规则。在产品研发与临床开发策略上，企业应积极研究海外市场规则及监管关注点，并在研发初期就做好长远规划。”

此外，该分析师还建议中国创新药企业通过加强研发与技术创新来提升药品质量与安全性，从而增加获得FDA审批并进入国际市场的机会。同时，企业也可考虑与国内外合作伙伴携手合作，共同推进临床试验与药品注册等工作，以加速药品的研发与上市进程。

PD-1迎大考

本次会议的结果无疑将深刻影响本土PD-1/L1单抗的国际化进程，这一动向将直接关系到企业相关产品在全球市场的销售业绩。

根据IQVIA的数据，过去五年间，全球肿瘤市场的表现引人注目，其复合年增长率达到了45%，是整体肿瘤市场增长率的三倍。以厂商出厂价计算，2021年全球市场规模已达到360亿美元。随着PD-1/PD-L1市场的成熟，预计未来增长将放缓至15%的复合年增长率。IQVIA预测，到2025年，全球销售额将增至580亿美元。尽管这一增长率相对较低，但仍高于整个肿瘤市场预期的10%复合年增长率。

而从当前市场格局来看，PD-1赛道在全球范围内已被跨国药企占据了大片江山。财报数据显示，上半年，默沙东总营收达到318.87亿美元，同比增长8%，其中制药业务收入更是增长了9%，达到284.15亿美元。尤为引人注目的是，帕博利珠单抗的营收高达142.17亿美元，同比增长18%，巩固了其作为新晋“药王”的地位。这款药物已获批40个适应症，并持续探索新适应症，预示着其市场潜力将进一步释放。

帕博利珠单抗在全球范围内的直接竞争对手纳武利尤单抗亦不容小觑，尽管其在美国的专利将于2028年到期，但百时美施贵宝的财报显示，纳武利尤单抗在第二季度的营收仍实现了3%的增长，达到23.87亿美元。

将目光转向中国创新药企，百济神州在海外市场同样表现出色。其PD-1抗体药物替雷利珠单抗在2024年上半年的销售额达到21.91亿元，同比增长19.4%。这一增长主要得益于新适应症纳入医保后带来的新增患者需求，以及药品进院数量的增加。目前，替雷利珠单抗在中国已获批13项适应症，其中11项已纳入国家医保目录。

在全球范围内，替雷利珠单抗的足迹已遍布欧美、韩国、瑞士等多个市场，并在多个国家和地区接受监管机构的审评。去年9月，百济神州宣布替雷利珠单抗获得欧盟批准，用于治疗特定类型的食管鳞状细胞癌，实现了PD-1领域首款“出海”产品的突破。

今年3月15日，百济神州宣布，FDA已批准百济神州PD-1抑制剂替雷利珠单抗上市 ，用于治疗既往经系统治疗后不可切除、复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。随后，在4月23日，欧盟委员会又批准了替雷利珠单抗用于三项非小细胞肺癌适应症的一线及二线治疗，进一步巩固了其市场地位。

对于本土创新药企而言，海外市场的重要性不言而喻。“PD-1的市场主要在海外，国内市场空间已相对有限，要想获得更多份额，必须走出去。”有本土创新药企高管直言不讳。百济神州总裁、首席运营官吴晓滨博士也表达了类似观点，他认为国产PD-1“出海”面临诸多挑战，但全球PD-1市场容量依然巨大，充满机遇。

吴晓滨博士进一步指出，如果百泽安能在全球PD-1市场中占据1%的份额，就意味着可以获得5亿美金的收益；若占据2%的份额，则收益将翻倍至10亿美金。这一估算表明，即使在全球市场中占据较小的份额，百泽安的市场表现也将十分可观。

最新动态显示，百济神州官网已更新了FDA对PD-1抑制剂在治疗ESCC及胃癌/胃食管结合部癌（G/GEJ）方面的获益风险评估投票结果。

另据Insight数据库的信息，百济神州的替雷利珠单抗已在FDA获批用于二线治疗食管鳞癌，并有两项针对食管鳞癌及胃癌的LBA申请正处于审查阶段，分别涉及食管鳞癌及胃癌的一线疗法。

然而，面对FDA等监管机构的挑战，未来百济神州该如何接招？这仍需市场和时间来验证。