21CC｜和瑞基因实现肝癌精准早筛新突破，技术平台将拓展到多癌种

21世纪经济报道记者朱萍 北京报道 近日，在一年一度的全国临床肿瘤学大会（CSCO）上，和瑞基因发布了PreCar项目最新进展、肺癌早筛筛查模型、DNA+RNA双重融合检测在内的多项最新研究数据及成果，包括推出“和预安”——实体瘤微小残留病灶检测方案等。

“超声和甲胎蛋白是目前临床使用的肝癌筛查的主要手段，但是超声和甲胎蛋白检测对于早期肝癌筛查的检测灵敏度不高，仅有20%到65%，欧美已经取消了甲胎蛋白作为肝癌的筛查手段，中国迫切需要能够无创地对肝癌高危人群进行早诊早筛的新的技术和方法。”在CSCO和瑞基因早筛卫星会上，国家肝癌科学中心、海军军医大学东方肝胆外科医院陈磊教授指出。

基于此，2018年4月22日由国家肝癌科学中心王红阳院士、广州南方医科大学南方医院侯金林教授与和瑞基因共同启动了全国多中心前瞻性肝癌极早期预警筛查的PreCar项目。2021年6月22日，首个《中国肝癌早筛策略专家共识》正式发布，和瑞基因cfDNA全基因组测序多维度肝癌早筛技术被纳入肝癌早筛“金字塔”模式，通过该模式初筛、精筛、早诊，逐层富集浓缩风险人群，最终提高早期肝癌检出效率。

和瑞基因CEO周珺此前介绍称，cfDNA全基因组测序多维度肝癌筛查技术的突破不仅在早筛领域，还可以用于肝脏结节良恶性的鉴别以及肝癌术后复发的监测。其中，作为PreCar项目II期重要研究方向之一，由任红教授、王红阳院士和侯金林教授作为组长单位发起，和瑞基因联合全国16家临床医学中心，于今年7月正式启动了肝结节良恶性鉴别全国多中心研究。

 “同时，基于HIFI技术，和瑞基因成功构建了多维度肺癌筛查模型，并实现了肺癌早筛先导试验的顺利推进。我们坚守‘以临床价值为核心’的理念，在临床上有价值的基因检测，就是要将疾病的发生率和相关死亡率降下来。实现全民健康，是我们最终的目的。”周珺指出。

亟需无创早诊早筛新技术及方法

我国是肝癌高发大国，每年全球新发超过50%的肝癌病例都在我国，肝硬化、乙肝病毒、丙肝病毒、非酒精性脂肪肝以及酒精性脂肪肝都是肝癌发生的高危风险因素。

与欧美和日韩发达国家相比，我国肝癌患者的5年总体生存率只有14.1%，也就是说，实现肝癌的早诊早治对于提高我国肝癌患者5年总体生存率以及延长患者的生存时间具有至关重要的意义。

国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院张凯教授指出，降低死亡率唯一的办法就是提高早诊率，提高早诊率一般的策略是对常见的肿瘤开展确切手段的筛查。

陈磊指出，超声和甲胎蛋白是目前临床使用的肝癌筛查的主要手段，但是超声和甲胎蛋白检测对于早期肝癌筛查的检测灵敏度不高，仅有20%到65%，欧美已经取消了甲胎蛋白作为肝癌的筛查手段，中国迫切需要能够无创地对肝癌高危人群进行早诊早筛的新的技术和方法。

上述项目组专家也正式披露的的PreCar前瞻性研究（PreCar-S）进一步证明，以cfDNA全基因组测序为基础，整合了末端序列、片段大小分布、核小体印迹等多维度基因组学特征的HIFI技术可有效检出更多的极早期肝癌患者，较现有金标准提前预警肝癌发生风险，较传统影像学技术提前6-12个月实现肝癌极早期诊断。

 “我们计划入组超过万人的肝癌高风险人群，通过3年的随访联合传统的筛查手段，提高总体的筛查准确性，从而实现提前6到12个月对这些肝癌高风险人群进行预警和筛查。PreCar项目一期联合了全国17家三甲医院共同开展全国多中心项目，整个项目计划通过试验技术的构建、回顾建模、验证性试验以及一系列成果的转化落地，尝试把肝癌早筛的标志物推向临床应用。” 陈磊指出。

据了解，此次全国多中心PreCar项目，计划通过检测全基因组的血浆游离DNA中末端特征的序列、核小体的分布、DNA片断化以及五羟甲基化的多组学特征，通过把上述四个组学特征整合在一起，尝试建立一种联合的诊断方案，从而实现肝癌的早诊早筛。

 “我们通过训练集、验证集、测试集这三个部分尝试建立了一个肝癌早筛的预警标志物的模型，我们给它起名叫HIFI，也是希望通过一系列工作去建立一个高保真的肝癌早筛预警模型。我们可以看到，通过一期的工作，入组了超过2000例的肝硬化的患者，通过一系列的研究发现，使用HIFI模型可以把肝癌早诊的准确度提高到99.6%，相应的它的特异性和敏感性都超过了95%，相较传统的血清学方法已经有很大的提升。” 陈磊指出。

陈磊以某患者举例称，其2018年8月入组，2019年3月、2019年7月以及2020年3月分别完成了四次的访视。在四次随访的过程中，HIFI模型提示这位患者是高风险人群。但同期的2018年、2019年的三次访视，他的甲胎蛋白、异常凝血酶原、超声检测都没有提示发生肝癌。只有到2020年3月，这位患者进行增强CT和核磁共振的检测中才发现在肝脏上有直径大约为1.1公分的小结节，进一步通过病理学也确认了这个小的结节确实是肝细胞癌，而且是早期的肝细胞癌。这位患者诊断后，马上就进行了射频消融的手术，目前还在进一步的随访跟踪过程中。

将HIFI技术应用于更多癌种

南方医科大学南方医院樊蓉教授指出，鉴于上述肿瘤早诊指标的局限性，由王红阳院士团队牵头，和瑞公司技术支持，利用cfDNA全基因组测序和五羟甲基胞嘧啶检测技术构建的多组学、多维度的模型，称之为HIFI评分系统，该评分具有非常好的灵敏度和特异度，可达到95%以上，而且对甲胎蛋白和DCP(异常凝雪酶原)阴性的患者或极早期肝癌的患者，HIFI评分的检出灵敏度也可达到90%以上，大大降低了临床的漏检率，而且通过前瞻性队列的验证，HIFI评分的性能较稳定，重复性较高，在筛查和诊断极早期、早期肝癌方面的表现优于现有的甲胎蛋白和DCP，可作为个体化筛查或诊断的补充。

 “包括片段、拷贝数、末端的碱基情况以及甲基化这四个组合形成的HIFI技术，已经被证明可以很好的应用于肝癌的早筛，因此我们把这个思路沿用到了肺癌的早筛中，纳入了上述几个指标。”在上述会议上，北京大学人民医院杨帆教授指出。    

肺癌的早筛对于提高肺癌的治愈是至关重要的，目前在肺癌早筛中使用的低剂量螺旋CT没有覆盖非吸烟人群，并且低剂量螺旋CT实际操作中会产生一定数量的假阳性病例。

同时，将低剂量螺旋CT和核事故的数据、用原子弹爆炸之后受害者的数据来对比，发现大概增加了1/2500的肿瘤风险。因此，冒着这种风险的增加，不加选择地对普通人群进行肺癌筛查有可能是弊大于利的。

低剂量螺旋CT联合液体活检，被认为是未来探索的重要方向，因此HIFI技术对肺癌早筛迈出了有实质性贡献的重要一步。

杨帆进一步介绍了此次前瞻性的多中心的研究入组情况，入组患者有两个特点，早期肺癌占比高，80.9%是一期肺癌。“对于早筛和鉴别诊断来说，最重要的人群是肺中有结节，不伴有其他变化的人群。已经有了远处转移，已经有了多发淋巴结肿大，就不需要鉴别，可以直接进行后续治疗。因此只有早期的、无症状的、体检发现的患者，才真正是血检早筛的目标人群。”

另一个特点是，该项研究中心入组的近90%是肺腺癌，这也是符合我国流行病学现状，因为在国内或是东亚人群，肺癌筛查看到的绝大多数都是周围性的肺腺癌。“80%的一期和90%的肺腺癌，是符合我们现在所真正面临的肺癌早筛目标人群的特点”与国外发布研究发布的数据相比，此次的数据更符合中国的国情，杨帆表示。

杨帆进一步介绍称，这项技术所能获得的阳性预测值、阴性预测值、ROC曲线（受试者工作特征曲线）和单纯使用全基因组测序的甲基化或甲基化的全基因组测序等几个国际发表模型相比，因为纳入了更多检测的维度和指标，其模型不劣于甚至略优于国际上的模型。能极大地降低假阳性，降低假阳性不单单是费用的问题，同时也是卫生经济学和医疗资源分配的重大的问题。