高成长企业63丨小分子偶联“靶向药”呼之欲出　艾欣达伟如何入局“精准治疗”

南方财经全媒体记者 魏笑 深圳报道  人类对肿瘤的治疗手段仍不多，传统放化疗治疗方式有着明显的副作用，可提高药效、降低毒副作用的“精准治疗”成为了整个医药界的难题。

在众多的探索中，研究者们发现靶向偶联药物可以实现“精准治疗”，相当于一颗打向肿瘤癌细胞的魔法子弹，只有进入癌细胞中才释放药物，兼顾了化疗药物高效、靶向药物精准杀灭肿瘤细胞的功能，大大减少了对正常细胞的伤害。这就是近年备受关注的“靶向药”。

虽然屡有新闻曝光，但“靶向药”的难关并未真正被攻克，目前研发出的ADC（大分子偶联药物），其分子量较大，研发费用高、制造工艺复杂，高昂的价格也劝退了许多普通肿瘤患者。

如何解决这些问题，医药科研机构和企业将目光转移到了作用机制与ADC药物高度一致，且制造工艺简单的小分子偶联药物（SMDC）。深圳艾欣达伟医药（简称“艾欣达伟”）也是该赛道上的一员。

艾欣达伟利用创新靶点“醛酮还原酶1C3（AKR1C3）”开发系列新药，既往众多的研究表明其在乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌等多个肿瘤中高表达。

小分子偶联药物跌跌撞撞中前行

艾欣达伟于2017年创立于深圳市，以临床急需为导向，专注于开发创新型广谱靶向小分子偶联抗癌药物。

艾欣达伟公司创始人、董事长段建新对南方财经全媒体记者表示，公司开发的系列基于AKR1C3的创新性小分子前药属于SMDC，结构包括小分子靶向配体、连接子和细胞毒分子（有效载荷）三个部分。

其中，SMDC理论上不具有免疫原性，安全性更高；此外，在实体瘤中，其具有很好的组织穿透性以及良好的体外和体内稳定性，容易并能更均匀地扩散到肿瘤组织内部，且不会在肿瘤及其他正常细胞中聚集，少数脱靶的药物也会被快速排出体外，从而减少对正常细胞的毒性。

SMDC与ADC的区别在于，靶向配体部分，ADC药物的配体是大分子抗体，而SMDC的配体是分子量较小的有机官能团，因此，与ADC药物相比，生产成本更低，能降低患者的用药成本。

“我们希望通过研发制造工艺简单、安全性更高的小分子靶向偶联药物，让普通患者能够真正用上安全有效的药物，受惠于技术进步。”段建新表示。

目前SMDC药物研发整体还处于早期探索阶段，SMDC仍未有上市药物，其研发难点主要是小分子配体难以获得，限制了其发展。

2014年，默沙东公司与Endocyte公司合作的SMDC药品vintafolide（长春碱-叶酸偶联物）曾获得有条件上市，但是其Ⅲ期临床试验失败（未公布具体原因），默沙东与Endocyte从欧盟撤回vintafolide的有条件上市许可申请。

直至今日，SMDC药物研发的历史并不算长，国内外也只有少数几家公司在该领域有所布局。国外代表性公司有Endocyte、Tarveda、Bind Therapeutics，国内仅有少数几家医药企业布局SMDC药物研发。

持续的新药设计能力成为关键

艾欣达伟创始人段建新博士主要负责临床前研发，其拥有二十余年新药研发经验，曾担任THLD药物研发总工程师；联合创始人、前ICON全球副总裁谢燕彬女士主要负责临床团队管理，是前ICON全球副总裁，拥有多年临床新药开发经验。

与其他创新药企相比，艾欣达伟有着自己的核心优势，其拥有自主知识产权的“AKR1C3酶活化前药”和“乏氧活化前药”等多个技术平台，公司团队具备持续的新药设计及后期临床开发能力。

研究显示，AKR1C3酶在乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌、胃癌等多个肿瘤中高表达，远高于正常组织；同时研究也表明AKR1C3高表达的肿瘤细胞对放疗、化疗及免疫治疗耐药。

与传统的ADC及SMDC不同，艾欣达伟研发的AKR1C3酶活化的小分子偶联药物，由小分子化疗药物与AKR1C3酶高选择性基团(trigger)偶联而成，它们可自由进出细胞，但只在肿瘤细胞被AKR1C3酶活化，释放有效药物高选择性地杀死肿瘤细胞，对正常细胞没有损伤，提升靶向性，解决化疗、免疫耐药性等问题。

值得注意的是，2020年，诺华依据该思路申请了相关专利“三环AKR1C3依赖性KARS抑制剂”，涉及作为AKR1C3依赖性KARS抑制剂的新型三环化合物、其制备方法、药物组合物，以及它们在由AKR1C3依赖性KARS抑制剂介导的疾病和障碍中的用途。

同年，药明康德子公司南京明德新药研发有限公司，研发了相关me too产品“靶向醛酮还原酶1C3的苯并二氢吡喃类化合物”，即一类结构新颖的靶向AKR1C3酶(醛酮还原酶1C3)的苯并二氢吡喃类化合物，目前进入临床一期。

“我们的平台技术是全球首创，作为平台技术，AKR1C3酶高选择性基团可以和不同的化疗药物结合，产生不同的新药；目前我们进行了比较完整的专利保护，竞争对手很难突破。”段建新介绍。

目前艾欣达伟已建立了系统的知识产权保护体系，并对研发成果申请了国内外专利近180项，获得专利授权40多项。

在具体产品方面，AST-3424便是基于AKR1C3酶活化的小分子偶联药物，主要适应症为肝癌、复发/难治性T-淋巴细胞急性白血病。AST-3424在美国获得肝癌和白血病两个适应症的孤儿药认定，正在中国和美国开展II期临床研究；从已经完成的临床I期数据来看，AST-3424显示出良好的安全耐受性，同时也看到了初步的药效，目前正在中国多家医院开展肝癌的二期临床研究。

AST-001也是基于AKR1C3酶活化前药平台自主开发的小分子靶向偶联新药，适应症为胰腺癌、非小细胞肺癌、胃癌。2022年1月，其获得NMPA默示许可进入临床试验，正进行I期临床研究，后续将进一步针对KRAS G12D突变、DNA损伤修复基因突变、癌症脑转移等适应症开展临床研究。

段建新介绍，在临床前的药效实验中，其发现AST-001在多个携带KRAS G12D突变的PDX模型上看到显著的活性，而且AST-001创新的结构使得其在穿透血脑屏障方面拥有很好的表现，也在多项脑瘤模型中表现出了很好的抗癌活性。

SMDC药品呼之欲出

海外布局方面，段建新介绍，艾欣达伟采取中美同步推进战略。目前AST-3424在中国的临床试验是企业推进，在美国是和合作伙伴浩鼎联合推进；AST-001等多个产品也将在目前是企业自己在中美同步推进。

目前融到的约数亿元人民币均已投入研发，面对较高的研发成本，艾欣达伟计划通过桥接试验，实现更快、成本更低地同步推进。“AST-001、AST-006在中国做完一期临床后，可利用在中国相关临床试验数据，在美国进行小规模的桥接试验后开展二期临床研究，而不用再进行一期临床，可节省时间和成本。”段建新称。

在未来市场空间方面，段建新指出，企业相关产品既可以单药使用，也可以和PD-1/PD-L1及其它药物等复合用药，例如在免疫抑制剂敏感或耐药的模型中，AST-3424与PD-1联用均表现出优异的抗癌效果；此外，艾欣达伟占据先发优势，未来市场空间可期。

值得注意的是，段建新表示，与ADC大分子偶联药物不同，其相关小分子偶联药物产品未来可实现较低成本的量产，将为国内患者提供可及的安全有效的创新药。

据统计，处于临床阶段的SMDC有近10个，适应症集中于实体瘤，主要由Endocyte和Tarveda公司开发。2018年，诺华以21亿美元收购Endocyte，获得SMDC药物177Lu-PSMA-617。

目前国内相关小分子偶联药物领域的布局企业还包括同宜医药、赛生药业等。

同宜医药专注于开发一种新型的偶联药物双配体偶联药物（Bi-XDC），与传统ADC、XDC等类型的单靶点偶联药物相比，Bi-XDC具有靶点更丰富、毒性小、治疗窗口宽、成本低、专利保护强等优点。

同宜医药第一代Bi-XDC双特异性偶联药物CBP-1008，在末线治疗的卵巢癌、三阴性乳腺癌和HER2+乳腺癌三组人群中均产生了PR患者，并显示出良好的安全性及潜在更高的疗效。

此外，基于Bi-XDC技术平台，同宜医药还开发了第二款双配体偶联药物CBP-1018。这是国内首个自主研发的PSMA靶向偶联药物，临床试验已于中美同步进行，目前正处于I期剂量爬坡阶段。

2020年3月，国内药企赛生药业获得Tarveda的PEN-866在大中华地区的开发和商业化许可，PEN-866是小分子偶联药物（SMDC），目前正在美国开展针对实体瘤的II期篮式试验。2022年4月，赛生医药注射用PEN-866钠临床申请获国家药监局受理。

段建新指出，近年来，抗体类药物、基因疗法、抗体偶联药物等各类抗肿瘤疗法层出不穷，还有很多的临床急需没有得到解决，无论大分子还是小分子抗癌药物，只要能够解决患者的临床急需都会有很好的前景。