药企出海观察｜国产创新药“出海”多头并进，PD-1闯关FDA差“临门一脚”？

21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道  近日，恒瑞医药发布公告称，收到美国食品药品监督管理局（FDA）的《受理信》，公司提交的PD-1产品卡瑞利珠单抗（艾瑞卡®）联合甲磺酸阿帕替尼片（艾坦®）（“双艾”组合）用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗的生物制品许可申请（Biologics License Application，简称“BLA”）获得了FDA正式受理，拟定适应症为用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。

本次“双艾”组合在美国申报上市，主要是基于恒瑞医药推进开展的一项国际多中心III期临床研究（SHR-1210-Ⅲ-310研究, CARES-310研究）。研究结果显示，“双艾”组合一线治疗晚期肝癌具有显著的生存获益和可耐受的安全性，中位总生存期（mOS）达到22.1个月，为目前已公布数据的晚期肝癌一线治疗关键研究中位OS最长的治疗方案。

目前，“双艾”已于今年初在国内获批用于一线治疗晚期肝细胞癌，这是中国也是全球首个获批的用于治疗晚期肝细胞癌的PD-1抑制剂与小分子抗血管生成药物组合。近日，该研究主论文全文在线发表于国际顶级医学期刊《柳叶刀》（The Lancet，IF：168.9）主刊上。 

在恒瑞医药“双艾”组合出海迎来新进展之际，君实生物、百济神州闯关FDA也获重大突破。百济神州方面此前在投资者研发日上表示，目前百济神州PD-1产品替雷利珠单抗已经结束了FDA的GMP审查，希望可以尽快完成接下来的审查进程。“美国FDA已完成对替雷利珠单抗的现场核查，其用于二线治疗ESCC的新药上市许可申请正在持续推进中。”百济神州方面对21世纪经济报道记者表示。

君实生物方面也对21世纪经济报道表示，公司在美国和加拿大与Coherus开展合作，已于5月底顺利完成FDA对于特瑞普利单抗国内生产基地的现场核查，公司合作伙伴Coherus正在准备特瑞普利单抗在美国商业化的相关工作，特瑞普利单抗用于治疗鼻咽癌有望在不久后于美国正式获批上市。

在PD-1赛道，国产创新药龙头“出海”正进入最后的冲刺阶段。

中国企业“出海”加速

对创新药企而言，当下正是“走出去”的关键节点。

上海医药副总裁李东明此前在中国与世界医药企业家峰会上表示，发达市场以创新药为主体规模，越来越多的中国药企开展国际化布局并在国际舞台显现极大的竞争潜力，但想要走向国际市场必须做创新药。

根据恒瑞披露的信息，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的CARES-310研究是全球首个也是目前唯一一个免疫治疗联合小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期肝细胞癌获得成功的Ⅲ期关键性临床试验。本次注射用卡瑞利珠单抗BLA获受理后，尚需FDA审评、审批通过后方可获批上市。

如此，卡瑞利珠单抗能否成为国内首个获得FDA批准上市的产品成为悬念。而从市场表现来看，2022年恒瑞未公布卡瑞利珠单抗销售额情况，但有业内人士保守估计，鉴于恒瑞医药庞大的商业化落地能力，卡瑞利珠在销售业绩上成为2022年国产PD-1市场最大赢家。同样抢占市场的还有百济神州、君实生物、信达生物。

由于出海受阻，信达生物信迪利单抗销售收入有所下滑，2022年实现2.93亿美元营收，同比下降30%。相比之下，君实生物特瑞普利单抗的业绩表现则较为可观，在国内市场实现销售收入7.36亿元，同比增长78.77%。百济神州也保持相对稳定的增长态势，替雷利珠单抗在中国的销售额达到28.59亿元。

目前包括百济神州在内已有越来越多的中国领先药企在全球市场崭露头角。根据《制药经理人》杂志 (PharmExec) 公布的全球制药企业TOP50榜单，2019年榜单首次出现中国药企身影，2022年已有包括上海医药在内的4家中国药企上榜，这显示出，中国药企的国际竞争力正在不断提高，未来或将有更多的中国药企在全球市场崭露头角。

与此同时，已有越来越多的中国药企带着创新药在不断开拓国际市场。在国际市场，2022年1-10月，FDA共批准514个ANDA，其中，63个(54个品种)来自中国药企。在临床研究全球化布局上， 2022年国内已有139个创新药在海外进行233项临床试验，分属于38家上市公司(百济神州、恒瑞医药、加科思、康方生物等)，多家企业设立海外研发中心。

另外，越来越多的多元化国际合作方式加速海外布局。在跨境交易方面，2022年本土药企(高达39家) 与海外药企跨境交易累计271起，5年增长300%。在海外引进/授权方面，多家国内企业通过海外引进在研产品 (2022年92起)提升研发优势成果。同时，越来越多中国创新药企通过海外授权给美国等跨国药企(2022年60起）获得可观的收益。创新药从“输入中国”转化为“中国输出”，标志着国内企业的创新能力得到国际认可。

从整个创新药发展的路径来看，包括PD-1在内的创新药“出海”已是大势所趋，但在漫漫“出海”征途上难免有波折。

有券商医药行业分析师对21世纪经济报道记者表示，不同国家的注册监管存在很大差异，即使在同一个国家注册监管，受临床需求、产品所在治疗领域、竞争等因素，对企业提交临床数据的要求也不尽相同。所以，在考虑注册临床投入过程中，需要参考历史案例及最新的监管趋势，充分考虑监管方的利益诉求和考量点，站在监管的角度理解其对相关疾病药物上市审核的考量因素，针对临床急需、未满足需求大的领域，绿色通道及加速审批的机会更大，突破性疗法临床开发投入相对风险更低，在数据上的要求灵活度更高。

如何选择市场？

越是临床需求小或者竞争激烈的产品，对注册数据要求往往更为严格，仅以单一海外国家数据申报难度必然更大。因此对于全球多中心临床试验的投入和机会不应一概而论，应该针对不同疾病领域，不同产品，在对监管机构充分理解的情况下，制定差异化的策略。

这也要求企业在布局“出海”时，考虑适合自己的目标企业。例如，君实生物方面对21世纪经济报道记者披露，在PD-1方面，公司除了推动美国市场，已经向欧盟、英国提交了特瑞普利单抗一线食管鳞癌和一线鼻咽癌的上市申请，并均已获得受理，公司正在为欧洲药品管理局（EMA）的上市批准前检查做各方面准备和推进；另外，特瑞普利单抗截至目前已经与Coherus、Hikma、Dr. Reddy's、康联达达成后续在超过50个国家的商业化合作，覆盖美洲、中东、北非、东南亚等地区。

“中国医药市场已经成为全球最重要的医药市场，随着医改政策调整和产业转型升级的叠加影响，整体医药市场已处于一个高度国际化竞争的环境中。在此背景下，国际化已成为国内医药企业实现战略发展目标的必由之路。中国药企必须通过国际化发展，积极应对全球医药创新链、产业链、供应链重塑的新形势，深化国际产业合作，扩展国际市场空间，加快培育提升企业竞争新优势，以更高水平融入全球创新网络和产业体系。”李东明说。

对于企业而言，如何在全球主要区域选择对标市场布局也成为一大议题。李东明介绍，美国是创新药主战场，也是最有效率的市场，美国是全球最大的创新药销售市场，在全球创新药市场占比55%。2021年全球创新药市场约8300亿美元，其中，美国创新药占比超一半; 中国创新药占全国药品销售额约1/10，远低于发达国家。

与中国市场相比，一方面，在创新药供给上，美国市场的创新药上市产品和在研管线数约占全球60%，而中国市场约占20%；另一方面，在创新药价格上，医保控费“保基本”的背景下，中国医保对于创新药的支付能力相对有限。而美国以商业保险为主体，支付能力较强。

这也是为何不少创新药企哪怕屡屡碰壁，依旧选择加速布局美国市场的重要原因之一。除了美国市场，东南亚是全球生物医药发展最具潜力的新兴市场之一。根据公开资料，东南亚人口总量6.5亿，其中，中产阶层人口约3.5亿，医药市场规模超400亿美元。

“医药市场需求扩大，供应端基础薄弱，存在战略布局机会。东南亚各国的跨国药企和本土药企结构差异较大，总体上看，制药业不发达，本土药企业偏少，原料API依赖进口，自主研发能力较弱。随着经济发展和人口老龄化，创新药物的需求持续增长，但东南亚各国地理分布广泛，经济水平、疾病谱、医疗文化均存在差异，因此，需要适应不同国家的政商环境，制定相应的市场营销、客户服务以及合规等策略。”李东明称。

适配国际化发展

欧美等发达市场的创新药容量大且增速稳定，中国医药企业要实现创新发展战略，必须接轨国际，不仅仅依靠本土资源，更需要通过研发布局、兼并收购等方式，积极进入全球主流市场竞争，提升创新国际化能力，这也决定了创新药企需要布局发达市场。

与此同时，国内医药企业要基于现有的产品结构和产业能力，对于有特色的、有竞争力的产品要结合新兴市场国家的需求，加快出口、国际合作、海外收购引进等方式，实现快速布局、开拓新兴市场的目标。

实际上，从目前市场布局来看，过去大多是我们跟着欧美等发达市场的临床试验进行学习，为其提供15%-20%的受试者，但现在中国追赶速度显著提升，能够自主引领创新药研发，在临床阶段新药方面有很好的管线发展，逐步实现从“跟随”到“引领”的跨越。

但也是在当下不难发现，Biotech公司创新药闯关FDA接连受阻，这也要求企业更需要考虑良好的布局。有药企高管对21世纪经济报道记者表示，企业布局应聚焦受试者选择和剂量选择两个重要影响因素。具体而言包括两方面：

一方面，入组数据的选择。临床受试者的选择是Biotech公司在海外市场成功的重要因素之一。由于不同国家和地区的人口、文化和疾病特点存在差异，因此生物技术公司需要仔细选择适合的临床受试者进行试验，以确保其产品在目标市场的安全性和有效性。特别是在一期临床阶段，入组患者数据最好有覆盖欧美等发达国家受试者的数据。受试者人种的差异及多样化会影响对后期的试验进行。 

另一方面，剂量的选择。由于FDA在2021年提出Project Optimus计划，因此近些年其对临床试验所选剂量要求极高。所以，创新药企在药物“出海”前期一定要摸清剂量，做到这一点才有机会进入到临床三期阶段。目前，在创新药临床研发过程中，抗肿瘤药物的剂量选择与优化问题以及对其进行的药效与安全性评估问题，会引起FDA、制药行业以及学术界的持续关注。因此，进入到临床二期阶段时，最好有中高剂量和较低剂量的同步选择，严格比对其安全性及疗效。 

此外，李东明指出，在国际化布局上，企业内部也需要在思维和组织架构，法律、财务、税务管理，生产管理体系、质量管理标准，人才、团队等方面建设适配国际化发展的支撑体系。具体而言，目前，国内药企的国际化发展起步较晚，国际化体系能力与国际领先药企的目标还有差距。

“企业需要提升符合国际市场的生产管理体系、国际注册与质量标准体系、国际市场拓展能力和商业渠道、法律和税务体系、国际化的人才/团队/文化等竞争要素。要依托资本力量，在全球范围内进行产业链配置，形成国际竞争力的高层次创新体系，配置国际化的资源要素和产业链。”李东明说。

但出海也不一定适合所有Biotech企业。上述药企高管对21世纪经济报道记者强调，“尽管目前商业布局成功的衡量标准是‘出海’，还得要考虑‘出海’的目的，特别是我们并没有看到很多Biotech企业成功‘出海’的商业案例。如果‘出海’的目的是为了噱头，或者是为了吸引投资，并不可取。这也意味着，企业一定要很清楚自身发展目的。”