高成长企业99|恒诺康医药:攻克mRNA上游原料技术壁垒,突围新药研发赛道

高成长企业论南方财经全媒体刘黎霞 2022-11-15 13:47

新药研发,需要牢固的持续创新能力和知识产权“地基”。

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南方财经全媒体记者刘黎霞  实习生刘焕 广州报道 

一种“卡脖子”的加帽原料,在mRNA产品原材料成本占比超过了30%-35%,市场价每公斤高达2亿元以上。

11月8日,广州市恒诺康医药科技有限公司(下称“恒诺康”)创始人张健存在接受南方财经全媒体记者采访时,展示了团队最新自主开发的共转录加帽原料产品(一种应用于mRNA疫苗和药物的核苷加帽原料)以及系列核苷三磷酸原料。

疫情之下,mRNA疫苗成为全球最大的医药品类。整个2021年,辉瑞的BNT162b2疫苗和Moderna的mRNA-1273疫苗分别创下404亿美元和176.75亿美元的营收,成为全球销售额第一和第三的药物。

除了新冠疫苗的研发,mRNA作为新型治疗药物开发的钥匙,更有着近乎无限的应用前景。长期来看,mRNA技术在肿瘤疫苗、基因编辑、CAR T细胞治疗、蛋白替代疗法及其他传染病预防性疫苗领域都已逐步成熟,陆续有产品落地。得益于mRNA疫苗、mRNA药物开发周期短、生产工艺容易放大等优势,mRNA已成为近年生物医药领域的研发热点。

(广州市恒诺康医药科技有限公司创始人张健存,受访者供图)

mRNA下游市场的爆发也在推动上游市场的需求,张健存敏锐地捕捉到了行业存在的痛点,“加帽核苷酸原料犹如手机的芯片,是mRNA生产的关键元件,但目前能够‘一锅法’制备mRNA的加帽元件受专利保护,国内mRNA企业如果想要基于新一代加帽技术进行相关产品开发,就必须承担高昂的成本费用。” 

在一年多的技术攻关后,恒诺康mRNA加帽技术及原料业务板块目前已申请5项核心专利及1项PCT专利。能在短短时间取得突破,缘于背后创始团队在中美生物医药行业30多年积累的强大背景——张健存本人曾担任吉利德高级科学家和项目领头人,从事反译核酸以及核苷抗病毒药物研发,团队多位核心成员亦也有在吉利德、辉瑞等大型跨国药企及美国FDA多年工作的经验,在核苷核酸领域有三十余年的经验积累。

目前,恒诺康布局的创新药物管线还包括新型抗病毒药物、中枢神经药物、肿瘤免疫以及器官纤维化等并已有四款新药进入临床阶段,超长效帕金森药物HNC364已经进入Ⅰ期临床,纤维化和肿瘤新药HNC664已经进入Ib/Ⅱa期临床,特发性纤维化药物HNC1058已获得美国临床许可,广谱流感药物HNC042在美国完成Ⅰ期临床试验和中国桥接实验。

张健存表示,从多管线创新药研发到mRNA加帽核苷酸原料技术突破,恒诺康已形成一“核”两翼的发展战略布局,一方面继续深耕核苷类抗病毒、抗纤维化和肿瘤以及超长效前药注射剂等创新药物领域,另一方面依托在创新药领域积累的丰富的核苷结构修饰经验,拓展核苷酸原料产品管线,“‘两条腿’走路的恒诺康医药,力图在有世界竞争力的新药和技术上走出中国人自己的路。” 

专注“市场缺的研发少的”赛道

“新药研发要根据市场变化来做调整。”张健存表示,随着国内生物医学行业的发展,部分新药研发的领域存在严重同质化竞争的问题,恒诺康因此以临床需求为导向,目前布局的都是市场亟需但又研发少的领域

例如,目前恒诺康医药所专注的几个创新药中,张健存看好的项目之一是针对帕金森病人开发的一个超长效注射剂。顺应性和依从性差是帕金森患者的一个特点,而治疗该疾病一般都需要长期每天用药,每月甚至几个月一次的长效药物对于患者疾病进展控制和减少症状发作有显著的优势。

“目前,治疗帕金森的2.1类长效药物已经获得美国临床试验许可。”张健存介绍,未来帕金森患者只需1个月使用1次注射剂,并可能最终实现3个月注射1次,将解决帕金森患者长期用药的顺应性和依从性差的“痛点”。

疫情带热的mRNA产业,让张健存看到mRNA赛道背后的新机遇。与传统医药技术相比,mRNA应用领域广泛,研发更加高效,生产周期也更短。这些优势让mRNA有望成为颠覆医药格局的下一代技术。

据WenXie等人2021年9月发表在NatureReview的综述预测,2035年全球mRNA预防性疫苗市场规模将达到120-150亿美元;个性化肿瘤疫苗市场规模约70-100亿美元;蛋白替代疗法等市场规模约40-50亿美元,对应mRNA在治疗和预防领域总市场空间约230-300亿美元,2025-2035年均复合增长率高达68%,可见mRNA产业链市场前景广阔。

但在mRNA核心技术火热背后,中国企业的身影并不算多。

对于中国企业而言,之所以在mRNA领域进度慢于海外公司,其核心原因就在于专利限制。如果没有取得相关公司的授权,那么我们就只能通过自研的方式,想办法绕开专利的限制。”张健存解释,无论是mRNA疫苗还是mRNA药物,其关键原材料都是核苷酸,而其中具有高技术壁垒的核心元件就是“加帽核苷酸原料”和“修饰核苷酸”。

“通俗来讲,帽子结构对于mRNA来说,就像是一顶钢盔,既可以保护mRNA免遭荼毒,又能够通过化学修饰在钢盔上加上烙印,便于被其他成员识别。”张健存说。

目前,全球拥有高端加帽原料(Clean Cap)化合物知识产权的公司只有美国Trilink公司一家,国内mRNA企业如果想要基于新一代加帽技术进行相关产品开发,上游原料供应则只能依赖进口。“从市场价值看,一克高端核苷酸类原料远远高于黄金价格,”张健存介绍,高端加帽原料的制备工艺复杂,高昂的成本给国内mRNA疫苗和药物企业设置了研发壁垒。但这也意味着,如果能自研出新的替代专利,就可以获得巨大的商业价值。

“我们正好在这一领域有多年的经验沉淀,所以就开发了自己的技术。”凭借核心团队30余年在核苷酸领域的积累,张健存团队开发的核苷酸加帽原料“LZCap”对标海外CleanCap,可以满足“一锅法”mRNA制备,达到比Clean Cap更高的mRNA转录产率和2-3倍的蛋白表达量。

目前,恒诺康团队研发的具有自主知识产权的mRNA疫苗和药物核心加帽原料“LZCap”以及其他原料即将在广州科学城实现产业化,新工厂可以实现GMP级别生产,预计建成后每年可生产百公斤核苷酸类原料,为国内外mRNA企业提供目前最高效的优质加帽原料。

张健存介绍,下一步,在自主领先的核心mRNA技术基础上,恒诺康还将在难治性重大疾病和罕见病领域合作或独立研究开发创新型mRNA药。 

挖掘中国千亿创新药市场的潜力 

相比国内新品频出的众多创新药企,恒诺康有些“低调”,但其实这家“致力于未满足医药市场”的创新药物公司,已在广州黄埔区扎根了近十年。

“我读的是化学,但做创新药的想法在脑海里深植已久。人的幸福快乐很简单,对我来说,就是希望能做出一些对人类健康有价值的事情。”张健存告诉南方财经全媒体记者。

在面临人生几次大的转折时,张健存都有过出人意料的选择。1990年于美国匹兹堡大学博士毕业后,放弃进入大型制药公司机会,选择当时还名不见经传的吉利德科学。如今,吉利德已经成长为世界知名的制药企业。

2002年,在国内生物医药行业还处于起步阶段时,张健存选择了回国发展,作为首批研究员进入中科院广州生物医药与健康研究所,在感受到广州开发区生物医药业的火热氛围,又开始自主创业,入局创新药领域。如今,中国生物医药产业迎来黄金发展阶段,市场规模成为全球发展势头最快的市场之一。

据头豹研究院预计,2020-2025年,中国创新药行业将保持18.5%的年复合增长率继续快速增长,到2023年,市场规模将达到2549亿元。

张健存表示,对中国生物医药市场的信心是促使他回国创业的动因。从2013年创业伊始,恒诺康一路都得到开发区在生物医药产业的扶持。其本人获得广州市以及开发区领军人才项目支持,公司被评为广州市专精特新企业,研发项目获得广州市健康医疗协同创新重大专项、广东省协同创新与平台环境建设专项支持。在疫情期间,作为深耕病毒领域的生物药企,恒诺康也作出了突出贡献获得“广州市抗疫先进集体”称号。

但他也直言不讳地指出,在直接面对全球创新型药企的竞争时,目前国内许多数企业还是扎堆在热门靶点,存在严重的同质化竞争问题,缺乏真正的全球性创新和产品“差异化”。

 在张健存看来,新药研发不能随波逐流,要根据市场变化来做调整,同时还需要一个牢固的持续创新能力和知识产权“地基”,“前期的研发也并不是越快越好,需要稳扎稳打,做好研发能力资质建设。”

目前,恒诺康有四个产品进入临床阶段,既有潜在1st-in-Class创新药物,也有针对慢性病长期用药的超长效改良型前药。所有管线产品具有进入欧美日市场的潜能。在新药专利方面,恒诺康已经获多项相关发明专利授权,其中3项获得美国、日本、澳大利亚授权。

值得一提的是,疫情之后,恒诺康医药新设的“抗疫”相关管线,其中为了满足下游mRNA相关产品的开发,自主搭建了核苷三磷酸合成与服务平台。在此之前,恒诺康已有创新小分子药物设计和合成平台、 针对长期用药的前药长效注射剂研发平台、 小分子药物的综合分析质量以及制剂研究平台、小分子药物代谢以及nonGLP安全评估平台、原料药工艺和GMP-like工艺开发和生产平台。

做一家硬科技实力公司是张健存对恒诺康的期待。张健存认为,生物医药行业不可预知的风险非常高,要想跨越企业创业的“死亡谷”,就必须要打好“技术战”,用技术和创新驱动企业的发展,提升产品的竞争力,用技术和数据说话。

目前,恒诺康公司研发人员占比85%,正全力投入研发生产中。公司的5位创始成员也是公司的实际出资人,天使投资人。在2022年,恒诺康获得B轮超亿元融资,募集资金将加速公司旗下创新药管线的推进,以及核酸原料基地的建设等。

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出     品丨南方财经全媒体集团

(作者:南方财经全媒体刘黎霞 编辑:李振)