21名医说｜上海胸科医院肿瘤科主任陆舜：创新药物多点开花，肺癌治疗还有哪些痛点？

21世纪经济报道记者 季媛媛 上海报道  肺癌是全世界发病率和死亡率最高的癌症之一，被称为“癌症头号杀手”。根据国家癌症中心公布的统计数据显示，2015年，我国新发肺癌患者例数达73.3万，死亡例数60.0万，居所有恶性肿瘤之首。其中，80%以上的患者为非小细胞型肺癌（NSCLC）。约75%的患者在发现时已处于中晚期，5年生存率较低。

以ALK靶点为例，这是非小细胞型肺癌靶向突变中的一种。由于发病比较少见，也被称为“钻石突变”。国内外研究数据表明，发生ALK阳性非小细胞肺癌患者约占所有非小细胞肺癌的3%-7%左右，且发病率在亚裔和高加索人群之间无明显差异。我国每年新发病例数接近35000例。

近年来肺癌治疗取得了很大进步，找到了很多相应地靶点，有了新的靶向药物治疗。为了让靶向药物能够得到合理使用，国家卫生健康委办公厅在关于《抗肿瘤药物临床合理应用管理指标（2021年版）》中强调：肿瘤患者开始接受抗肿瘤药物治疗前，需进行病理诊断和病理检测，对于有明确靶点的抗肿瘤靶向药物，须进行相应靶点检测后方可使用。非小细胞肺癌患者可通过基因检测来确定EGFR、ALK、ROS1等靶向治疗相关基因的突变状态，根据基因突变情况采用相应的药物治疗方案。

目前国内肺癌的治疗药物层出不穷的情况下，肺癌患者在治疗过程中还存在哪些待解决的问题？此外，面对肺癌发病人数不断攀升的情况下，ALK阳性患者如何实现规范化的治疗？对此，近日，21世纪经济报道“名医说”栏目专访了上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授，请他为我们介绍肺癌规范化诊治的正确方向。

《21世纪》：目前，肺癌的诊治模式多样，治疗药物也层出不穷，但患者依旧会存在诸多未满足的需求。以ALK突变患者为例，能否请您分享一下，目前临床ALK阳性非小细胞肺癌患者治疗现状？您认为，目前在治疗过程中还存在哪些待解决的问题？

陆舜：肺癌的治疗已经进入了精准治疗的时代，我们首先要做相关的基因检测，目前有若干个基因都已经找到了相应的靶向治疗的药物，大家比较熟悉的是EGFR， ALK融合。ALK融合在ALK抑制剂被发现以前是一个预后很差的靶点，ALK的发现是转化医学非常成功的例子。靶点发现时间不长，2007年由日本学者Mano领导的研究团队在肺癌治疗过程中被发现。而克唑替尼则是基于PROFILE1001的研究开始的，证明比传统化疗好，由此就有了第一代ALK抑制剂。根据临床数据，接受克唑替尼药物治疗的患者中位无进展生存期约为10个月。

目前，ALK阳性非小细胞型肺癌较易发生脑转移，高达30%的ALK+NSCLC患者诊断时就发生脑转移，基于真实世界的研究，55%的患者在确诊ALK+NSCLC两年之内会出现脑部进展 ，且患者平均患病年龄比较年轻，生活质量受到严重影响。现有疗法对ALK阳性非小细胞癌的治疗存在局限性，这也使得临床急需更多高质量的治疗药物。近日，ALK抑制剂药物也不断获批，例如，布格替尼单药获批用于ALK阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌患者的治疗。

《21世纪》：您是如何看待目前市场上陆续出现的ALK抑制剂之间的药效差异？患者应该如何根据临床需求选择相对应的药物？

陆舜：我们给患者选择药物的时候永远是基于三个因素考量：疗效、安全性、可及性和可支付性。首先，在药物疗效上，第二、三代药物都比第一代药物在疗效上更好，基本上全面战胜了第一代的药物，所以一线临床用药方面会以选择第二、第三代药物为主，未来第一代ALK抑制剂患者使用率也会不断降低。

其次，在安全性上，每个药物并不完全一致，有些对肝脏功能有影响，有些可能会对神经系统有影响。所以，临床医生需要结合患者的个体化，特别是脏器功能的差异性选择不同的治疗药物。

基于以上考量，在ALK抑制剂的选择上，我们未来会更倾向在布格替尼、阿来替尼、洛拉替尼中做选择，根据病人的耐受性、药物可及性来选择相应的治疗方式。

《21世纪》：以布格替尼为代表的二代ALK抑制剂有哪些突出的特点？在治疗方面，ALK抑制剂是不是也可以跟其他的一些治疗手段进行联合？

陆舜：ALK阳性非小细胞肺癌现在还没有足够循证医学证据证明ALK抑制剂需要和其他药物联合，通常联合治疗反而会增加毒性。所以对于ALK阳性的患者治疗，临床认为应该采用序贯治疗为主。

在单药治疗药物中，以布格替尼为例，头对头的研究结果显示，经独立评审委员会评估中位PFS达到24个月，对照组克唑替尼中位PFS 11.1个月，研究者评估中位PFS达到30.8个月vs对照组9.2个月，布格替尼片相比对照组降低57%的疾病进展或死亡风险。另外，可以对脑转移控制比较持久。

《21世纪》：针对安全合理用药的问题，去年9月3日，国家卫生健康委办公厅关于印发《国家重点监控合理用药药品目录调整工作规程》，其中也提到对抗肿瘤药物的合理使用。您认为，目前在临床关于肺癌还有哪些需要合理规范的方向？如何看待这一通知的意义？

陆舜：《国家重点监控合理用药药品目录调整工作规程》（以下简称《合理用药》）中的肺癌部分是由我和吴一龙教授、周清教授共同撰写，我们制定《合理用药》有三个目的：

第一，规范临床用药，规范临床检测。例如，靶向治疗药物应该进行精准检测以后才能使用，不是盲吃。在不少地区的医生在给患者用药时并不依据精准检测结果进行精准用药，这是非常不合理的做法；

第二，对每款药物进行精准推荐。特别是对靶向治疗药物、免疫治疗药物，以及各种新型抗肿瘤药物，都做了相应的规范推荐，从靶向检测到用药剂量再到用药后的随访等环节都进行了相应的规范，这也是我们制定《合理用药》的初衷，并且我们每年都会对相应的内容进行更新。

第三，加强肿瘤临床用药的法规约束力。《合理用药》是我们受国家卫健委的委托进行制定，具有一定的法规效力。相比较之下，绝大多数的临床《指南》是由协会定的，并不具有法规约束力。所以《合理用药》与《指南》两者的关系就相当于交规和GPS的关系，社会各界需要正确处理好两者的关系。

《21世纪》：肺癌领域针对MET、EGFR、ALK、BRAF、KRAS、RET等靶点的新药研发百花齐放，以这些靶点为目标，在检测方面是不是也需要匹配相应的筛查手段？相应的筛查手段是否需要和治疗药物捆绑？

陆舜：毫无疑问，《合理用药》中有较大篇幅的内容就聚焦规范检测。规范检测有两个含义，一是聚焦伴随诊断，即国家药品监督管理局在批准治疗药物的同时批准了相应的诊断方法。例如，基于ROS1批准克唑替尼这一药物上市后 ，国家药品监督管理局就批准了艾德公司生产的试剂盒来进行精准检测。二是体外诊断（IVD），IVD的检测方法也必须通过国家药监局的批准，而一旦二代测序的相应产品经由国家药品监督管理局批准上市，那么，我们都会认为不管患者是在院内检测还是院外商业性公司检测的相应结果都可以被认可。

《21世纪》：现在国内多款靶向治疗药物已经被纳入医保目录，如此也使得价格低成为靶向治疗的一个竞争方向，您如何看待这一趋势？您认为这样的趋势对于国内靶向治疗市场而言将会带来怎样的变化？

陆舜：国家层面对于药物有三个准入的方式：第一个准入是适应症的准入，鼓励所有的药物适应症要做注册研究；第二个是医保的准入；第三个是国家集中带量采购，也就是所谓的“4+7”集采的准入。

这三个准入与药物选择、市场范围、患者接受度密切相关。而在中国，不同的患者在经济上的支付性不一定完全一致，但是总的来说我们应该鼓励这些药物尽可能的完成几个层面的准入：一方面，纳入更多的药物适应症；另一方面，鼓励更多的药物被纳入医保谈判，让中国患者能够最大程度使用到更多的高质量药物。

《21世纪》：展望未来，您认为肺癌诊治方面将有哪些研究趋势和进展方向？临床医生如何更好地利用好外科、放疗、化疗、靶向、免疫等多种治疗技术，进一步提升患者的生存率和生活质量？

陆舜：肺癌的治疗仍然需要遵循更为精准、更广泛人群获益这两个思路进行药物的开发。目前，新一代的靶向治疗的药物正在不断的开发中。在包括NTRK、NIGR1等在内的一些新靶点涌现出来以后，临床也已经在开发相应的治疗药物。同时，针对相关药物的耐药机制，未来也会有更多的新型药物出现。而在免疫治疗上，仅仅有PD-1药物也远远不够，目前，新的免疫哨卡点抑制剂出现后，包括TIGIT、LAG3等在内的相关药物都已经在做三期临床试验，很快会出结果。这也意味着，接下来会有更多的免疫检查点抑制剂将被发现，相关药物也会陆续进入临床应用。

此外，包括溶瘤病毒、TIL细胞在内的新型治疗手段在肺癌当中都做了尝试，并且已经看到了比较好的治疗曙光。所以，肺癌的治疗呈现了百花争鸣的局面，相信未来肺癌成为慢性疾病并不遥远。

《21世纪》：最后，在“健康中国2030”的总体目标下，肿瘤预防的重要性也愈发关键。能否请您提供一些肺癌预防的建议？大众应该在日常生活中健康防癌症？

陆舜：吸烟是肺癌最重要的一个致病因素，所以我们在不同的场合都强调要加强控烟力度。我们也看到，美国在上世纪60年代开始控烟以后，肺癌的发病率在上世纪90年代中期就开始下降。但是中国肺癌发病率仍然在上升，这也从侧面证明中国控烟情况并不理想。此外，我们也强调，要不断地改进大气污染情况，让空气更为清新，并且加强对室内空气控制，这些都是我们需要做的事情。