名医说｜广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙：关注肺癌合理用药，简化优化治疗方案成趋势

21世纪经济报道记者 季媛媛 上海报道  肺癌是全世界发病率和死亡率最高的癌症之一，被称为“癌症头号杀手”。在中国，肺癌高居发病率和死亡率首位，疾病负担也在日益增加，根据国家癌症中心公布的统计数据显示，2015年，我国新发肺癌患者例数达73.3万，死亡例数60.0万，居所有恶性肿瘤之首。其中，80%以上的患者为非小细胞型肺癌（NSCLC）。约75%的患者在发现时已处于中晚期，5年生存率较低。

以ALK阳性晚期NSCLC患者为例，这类患者平均年龄在52岁，正处于年富力强的黄金期。数据显示，20-40%的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者在初诊时就已发生脑转移，且发生率随时间延长而升高，即使经过ALK抑制剂治疗，45%-70%的患者也会出现脑部进展，对患者生存带来严峻挑战。

好在近年来，肺癌治疗取得了很大进步，临床上新药研发不断，患者有了更多的治疗选择。也是基于药物越来越多的情况，为了能够使得患者得到规范化诊治，国家卫生健康委办公厅在关于《抗肿瘤药物临床合理应用管理指标（2021年版）》中强调：肿瘤患者开始接受抗肿瘤药物治疗前，需进行病理诊断和病理检测，对于有明确靶点的抗肿瘤靶向药物，须进行相应靶点检测后方可使用。非小细胞肺癌患者可通过基因检测来确定EGFR、ALK、ROS1等靶向治疗相关基因的突变状态，根据基因突变情况采用相应的药物治疗方案。

目前国内肺癌的治疗药物层出不穷的情况下，肺癌患者在治疗过程中究竟还存在哪些待解决的问题？近日，21世纪经济报道“名医说”栏目采访了国际著名肺癌专家、广东省人民医院（GDPH）终身主任、广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长吴一龙教授，请他为我们介绍肺癌规范化诊治的正确方向。

《21世纪》：目前针对肺癌的诊疗模式多种多样，但是也有患者表示还有很多未被满足的需求。能否请您聊一聊如何解决肺癌患者的未被满足的诊治难题？

吴一龙：肺癌经过近二十年的探索，我们在两个科学观念的引导之下产生了非常大的突破。第一个观念就是，循证医学。循证医学的核心特点就是以临床试验为中心，用临床试验的数据来说话。所以，我们现在谈所有的治疗离不开数据，离不开临床试验；第二个观念，精准医学。精准医学核心是以分子生物学的改变来对肺癌进行仔细的分型，然后在分型的基础上指导我们的治疗。精准医学跟循证医学相辅相成。

以ALK基因为例，这就是精准医学的一部分。1997年，我们在老鼠的身上发现这一种基因，随后也在人的身上找到了这个基因。从此之后在肺癌就奠定了一个精准医学的亚型，称为ALK融合的肺癌。这种肺癌大概占所有肺癌的3%-5%。如果我们把另外一个亚型EGFR排除掉，那么这个范围可以升到15%-17%。但不论如何，ALK融合都是一个少见的基因，这就体现了精准医学的重要地位。

有了精准的概念，我们就必须用循证医学来回答：这个精准的亚型究竟应该如何治疗？因此，从2000年开始，我们就一直探索并进行了大量的临床试验。最早的克唑替尼（一代ALK抑制剂）可以治疗ALK融合，治疗效果也大大超过了过去唯一的治疗方案——化疗，毒副作用也比起化疗大大减轻。但是克唑替尼的中位无疾病进展生存时间仅约11个月。这个时候就产生一个问题，也就是我们称为医学上未被满足的治疗需求，就是希望能够把疾病控制住的时间拉得越长越好。如此也出现了所谓的第二代药物（二代ALK抑制剂）阿来替尼，患者能获得约34.6个月的无进展生存，显然这是一个非常重大的突破。那么这个时候又产生了未被满足的需求，能不能更长？如今，第三代药物（三代ALK抑制剂）洛拉替尼问世，该药物治疗之下患者的无进展生存期已远远突破三年，第三年的生存率可以达到63.5%，表现出了前所未有的疾病无进展生存时间。

这就是所谓临床未被满足的需求，且随着时间的不同我们对于药物治疗需求不同。

《21世纪》：针对安全合理用药的问题，《国家重点监控合理用药药品目录调整工作规程》（以下简称《合理用药》）中的肺癌部分是由您参与撰写的。您认为，目前在临床关于肺癌还有哪些需要合理规范的方向？

吴一龙：随着时代的不同，有些问题原来不重要的变得越来越重要。比如在十几、二十年前，治疗药物有限、选择较少，所以根本不需要谈合理用药。但是到了今天，当我们有非常多药物可选择的时候，就必须要来谈合理用药的问题。

关于肺癌的合理用药，一方面，我们必须精准地诊断。以ALK基因为例，精准治疗是指在找到了有融合基因突变的基础上为患者使用相应的药物。因此，我们就必须精确地诊断，千万不能按照患者可能有ALK的改变就随便用药，或是道听途说某种药物对治疗肺癌非常好就随意用药，这都是不合理用药的临床表现。

另一方面，在精准诊断后我们需要考虑如何用药的问题。两年前我们出台了如何选择合理用药的方法，提出了几个维度，通过这几个维度来进行药物的选择。

一是，看药物疗效。一般的标准就是，现有的药物比过去的药物相比是否能够提高患者生存期4个月，如果能，就列入考虑范围，这也是合理用药最重要的维度。

二是，看药物副作用、安全性。聚焦患者是否可以接受药物的副作用，副作用是否可以处理。如果药物非常好，但毒性非常大，70%-80%的患者都受不了其副作用，显然这款药物的安全性不过关，很大程度上患者会因为这个药物中断治疗。所以，患者治疗中断比例必须控制在30%，甚至10%以下。

三是，看是否需要长期用药。如果一个药物不用长期服用，用一段时间就可以控制病情，肯定比起长期用药要好得多。

四是，看费用的问题，包括医保覆盖、慈善补偿等措施。

所以，今天我们并没有简单地说效果最好的就推荐，我们需要根据这四个维度，再结合每个病人的具体情况来选择药物，这就是今天讲的合理用药的原则。

《21世纪》：您刚刚提到了精准诊断的重要性，能否介绍一下，肺癌目前在诊断上的主要技术？由于检测手段的多种多样，如何根据患者具体的情况来选择不同的检测方法？

吴一龙：肺癌精准诊断发展到今天，相应的技术已经非常成熟。我们有多个方法可以帮助患者实现精准诊断：

一是，免疫组化（IHC）。这是一种实验技术，应用在临床检验以及基本的科学研究当中。当有一个组织送到病理科之后，两天就可以出结果。

二是，聚合酶链式反应（PCR）。这是一种用于放大扩增特定的DNA片段的分子生物学技术，它可看作是生物体外的特殊DNA复制，PCR的最大特点是能将微量的DNA大幅增加。该方法的精准诊断时间可以控制在三四天。

三是，二代测序（NGS）。这种方法一方面验证是否有ALK点突变的存在，另一方面也可以检查有无其他几个靶点基因突变存在。

如今，我们都知道肺癌不止一个ALK一种基因，还有ROS1、EGFR等基因。综合来看，IHC法检测可在绝大多数医院的病理科完成，可及性强且价格低廉；但免疫组化一个方法解决不了太多的基因，我们需要有更多的方法。而PCR检测简便、便宜、灵敏度、特异性均较好，被使用的范围也较为广泛；另外，二代测序使用也较多，不过价格也成为重要的影响因素。   

《21世纪》：您对于现存的一些抑制剂以及和其他方案的联合治疗和管理有怎样的看法？如何看待肺癌联合治疗的发展趋势？

吴一龙：在我们临床肿瘤学术界有两种治疗模式，一种叫做强化治疗，通过很多手段让患者生存期延长到最高。另外一种是简化治疗，在疗效相等或者相差不远的情况下，尽量地简化治疗。这两种治疗都有它存在的合理的依据。

从我个人来讲，更喜欢的是简化治疗。因为治疗的手段越少，越单纯，患者的毒性会更低、耐受性会更好。所以尽管我之前也在研究联合治疗，但是现在的研究原则是，将治疗方式不断简化，能够用一个药的不用两个药，能够用两个药我不会用三个药。甚至现在有一个非常重要的研究方向，就是在探讨什么时候可以不用药。特别是当我们的病人生存越来越长的时候，简化治疗、减少毒性，这就是一个我们必须要面对的问题。另外，所有的病人都进行联合治疗不符合精准治疗的方向。因为，我们要探寻哪些因素影响到了药物的治疗效果。对于存在这些因素的患者，可以探讨联合治疗。

例如，ALK阳性的病人，如果它的基因突变非常复杂，可能用单药的治疗效果就不好，这个时候我们就可能要考虑联合治疗。这是总体的方向。至于要采取什么样的联合治疗，回到循证医学的精髓，要通过临床试验来证实。

《21世纪》：临床医生在治疗方案的选择是否基于被纳入国际及国内权威指南？您认为医生应该如何基于各大治疗指南进行有药物的选择？

吴一龙：国际及国内权威指南都有大同小异的地方。例如，无论国内还是国外，当一个药物被当地国家的监管部门批准之后，这款药物当然会被列在指南推荐的最优先位置。

在中国，指南、规范会分成几类：第一类，由行政部门认可、颁发，比如，此前，国家卫生健康委办公厅关于印发《新型抗肿瘤药物合理应用指导原则》，这是政府部门颁布，从法律法规的层面推荐的药物权威性远远超过了指南推荐。同时，在合理用药上，里面列到的都是我们可以放心使用的药物。

第二类，我们列出来的指南，在级别上都是国家承认的全国性学会组织撰写的指南，是一个全国专家集中显示他们智慧的成果，其中包括了中华医学会肺癌临床诊疗指南，中国抗癌协会肺癌患者用药指南、CSCO临床诊疗指南等，这些都是国家承认的全国性的权威临床指南。

至于经常谈到的共识，实际上是一个药在大家有争论比较大的时候，集中几个专家的想法，国内的相关诊疗共识在临床上有些有许多争议。相比之下，国际上的共识是有非常严格的制定标准，比如，参加共识讨论的人必须要代表不同观点，通过他们的争论达到相应的共识。但是我们国内的共识，这方面就比较缺乏，往往只是几个观点一致的人凑到一起，来写共识，这个时候就可能会出现一定的偏差。所以，对于共识的制定一定要带有批判精神，来看看这种共识是不是按照国际上的标准，是由不同观点的专家组成，还是只是好朋友、观点一致的人所撰写。