名医说｜广东省肺癌研究所所长钟文昭：多学科综合订制个性化方案 让肺癌诊疗少走弯路

21世纪经济报道记者 季媛媛 上海报道  肺癌是全球和中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，患者总体五年生存率不足15%。根据组织病理学特点，肺癌可分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%-85%，小细胞肺癌则占15%左右。 

2004年以前，手术、化疗、放疗等是肺癌的主要治疗方式。早中期患者可通过手术切除肿瘤，5年生存率可达40%-80%。然而，肺癌早期具有隐蔽性，约70%的患者确诊时已是局部晚期或发生转移，已失去手术机会，只能以放化疗为主，大量正常细胞也在治疗过程中被细胞毒性药物杀死，副反应较严重，治疗效果也有待进一步提升。 

不过好在，近年来，我国肿瘤诊疗水平在稳步提升，临床治疗方案也逐步趋向精细化。目前，中国已经出现较多全球首创或同类最优的真正世界领先的创新疗法，包括新的靶点、作用机制、药物形式等，为肿瘤治疗开辟了新的探索领域。

那么，在创新药物不断出现的基础上，肺癌患者是否就能实现规范化的治疗，获得较好的生存获益？4月15日-21日是第28届全国肿瘤防治宣传周,今年的主题是:“癌症防治 早早行动”。借此机会，21世纪经济报道“名医说”栏目专访了广东省人民医院肿瘤医院副院长、广东省肺癌研究所所长钟文昭教授，就肺癌防治的重点问题进行专业解答。 

《21世纪》：目前我国NSCLC患者的早期诊治现状存在哪些问题？存在哪些尚待解决的痛点？您认为应该如何解决？

钟文昭：现在肺癌的发生率较高，位列各瘤种前列。在筛查上，总体而言，国外肺癌筛查年龄是在55岁以上人群，在国内大城市基本是集中于40岁以上人群。肺癌在早期阶段症状较少，因此被确诊肺癌的患者70%以上都是局部晚期或晚期肺癌，治疗效果不乐观，因而早期发现、早诊早治是提高肺癌治愈率、降低死亡率的关键。如果不幸被确诊为中晚期肺癌，近年来，随着靶向药物、免疫治疗药物、多学科综合治疗的发展，这些患者通过精准的个体化治疗，总体生存率也得到了改善。过去，晚期肺癌一般五年生存率只有1%-5%，现在经过个体化的靶向、免疫治疗，晚期肺癌患者五年生存率已经可以达到20%-30%。而中期的肺癌、局部晚期的肺癌患者，甚至有了治愈的机会。 

《21世纪》：有数据显示，目前肺癌患者复发在早期中仍然很常见。您是如何看待这一现状的？针对早期复发NSCLC患者，目前的治疗手段有哪些？

钟文昭：肺癌一般分早、中、晚期，或者I期、II期、III期、IV期。I期和II期属于早期，手术治疗为主。III期属于中期，多学科综合治疗为主。IV期属于晚期，药物治疗为主。有机会可以进行手术切除的患者，治愈几率相对更高，但是也存在术后复发的风险，复发的比例会随着分期变化，分期越晚复发比例越高。III期是指有纵隔淋巴结转移，这些患者复发的几率很大。II期是有肺门淋巴结转移，根治性的机会相对比较大，IA期磨砂玻璃样为主的肺癌基本100%治愈。我们也做了一个复发风险的模型评估，发现患者的预后和效果，取决于它的分期和病理、多基因状态、免疫微环境的情况等，综合这些方面可以预测患者复发的概率。

如何减少复发概率是提高肺癌患者生存期的最重要问题。一是早发现，只有早期发现才能早期干预，使复发几率下降。二是按照循证医学证据的规范化多学科治疗和规范化的手术，这个规范化的治疗，也可以使患者少走弯路。例如，目前，不少患者本来可以用靶向药物却进行了化疗、免疫药物治疗，这就是不规范的治疗，而不规范的治疗往往会影响患者的生存期。

《21世纪》：目前针对EGFR这些已经很成熟的靶点大家关注比较多，它的药物更新迭代也比较快。针对EGFR临床使用的药物以哪些为主？现在也有一代、三代的靶向药，都有相应的适应症，安全性和疗效性方面您如何看待？

钟文昭：聚焦于驱动基因，分子分型指导下的靶向治疗，也是近10年-15年肺癌进展较为快速的一部分。在所有瘤种中，肺癌的精准治疗发挥得最充分。肺癌特殊的分子架构特征、分子通路特征决定了有一些特殊的驱动基因突变。在所有癌肿里面，包括肝癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、脑胶质瘤、肉瘤等，肺癌是按照分子分型驱动基因突变进行治疗，把精准治疗发挥得最淋漓尽致的瘤种，这也和这个领域的科学发展以及肺癌本身的结构有关。这些分子通路，EGFR是最常见的，占了腺癌的40%到50%，EGFR这条信号通路也是应用最早、最广泛的，它的药物包括一代靶向药物，如吉非替尼、厄洛替尼，二代的靶向药物达可替尼、阿法替尼，三代靶向药物奥希替尼等。总体而言，三代靶向药物奥希替尼的副作用相对比一代要轻，同时它和EGFR的结合能力更强，可以针对T90M获得性的耐药突变，使患者的无瘤生存期更长。目前，也有很多新的证据证实，三代靶向药物奥希替尼也可以在早中期肺癌术后辅助治疗领域使用，惠及更多肺癌患者。 

《21世纪》：此前不久，ADAURA研究中国亚组分析数据结果公布，进一步证实中国人群临床获益。您是如何看待该研究对早期EGFR突变阳性NSCLC患者的治疗指导意义？根据不同患者具有不同的病情特点，目前临床上是怎么针对早期EGFR突变阳性NSCLC患者进行治疗的？

钟文昭：ADAURA研究是中国（广东省人民医院吴一龙教授等）、日本和美国牵头的一个全球多中心的三期临床研究，该研究证实了三代靶向药物奥希替尼在减少IB-IIIA期EGFR突变阳性肺癌术后复发率中的卓越疗效，也因此，奥希替尼于2021年成为在中国首个获批用于早期EGFR突变NSCLC患者辅助治疗的靶向药。ADAURA中国亚组分析是基于100%中国人群的分析，数据结果对于中国患者具有更高的参考价值和意义。研究显示，奥希替尼可显著降低局部和远处复发，特别是中枢神经系统（CNS）进展，也就是脑部复发的风险，并且覆盖的疾病分期范围更广， IB-IIIA期 NSCLC患者均在其中。因此，奥希替尼作为中国IB-IIIA期EGFR突变阳性NSCLC完全切除术后的辅助标准治疗地位将得到进一步巩固，同时也是迄今为止唯一证实可以让以上中国人群获得无病生存期（DFS）获益的三代靶向药。

一直以来，辅助化疗是可手术肺癌患者的标准治疗方案。但辅助化疗的临床获益有限，且仅能将患者的5年生存率提高约5%，患者的远期生存获益有限。目前的临床研究已经证实，EGFR敏感突变的早期患者可通过术后辅助靶向治疗及早获益。去年，奥希替尼和一代靶向药都在中国获得了批准。从结果上看，两种辅助靶向治疗方案都使EGFR敏感突变的早期患者延长了DFS。相比之下，奥希替尼可显著降低局部和远处复发，特别是中枢神经系统（CNS）进展，也就是脑部复发的风险，并且覆盖的疾病分期范围更广， IB-IIIA期NSCLC患者均在其中。临床上会综合评估患者的各项风险、体能状况，并结合其个人意愿、经济负担能力等，选择最合适的辅助靶向治疗模式。 

《21世纪》：肺癌领域的免疫治疗进展也一直走在前列，能否请您介绍下目前国内肺癌免疫治疗的研究和应用现状？跟传统的治疗手段相比，目前免疫治疗的临床普及度如何？哪些方面还需要临床医生特别关注和学习？

钟文昭：免疫治疗和靶向治疗，这两大类的药物是互补的。靶向药物，一定要找到精准的靶点，相对而言免疫治疗是通过激活抑制肿瘤活性的一些免疫T淋巴细胞等来发挥它的作用。2019年免疫治疗也获得了诺贝尔奖，真正的临床应用在近5-10年越来越广泛。它和靶向治疗是互补的关系，如果发现有驱动靶点的，比方说EGFR突变阳性的患者，就不太适合用免疫治疗，更适合用靶向治疗。没有发现驱动靶点的患者，患者PD-L1的表达和TMB会更高，免疫治疗的效果会更好。总体而言，驱动基因阳性的肺癌适合于靶向治疗，驱动基因阴性、没有确切靶点的患者适合于免疫治疗，这是往期的应用。但免疫治疗的应用也是有一个过程，从二线到一线，从局部晚期的肺癌，到早期的肺癌都在循序渐进地普及应用，甚至在一些靶向耐药的情况，或者一些围术期的情况也有较好的应用。 

《21世纪》：患者对于治疗方式的认知逐年提升，很多没有在国内普及的手段也越来越受到大家的关注。一方面是患者的需求，一方面是临床规范化。那么，在临床方面会怎样做治疗方案的制定？您会基于哪些考量？

钟文昭：现在患者获取知识的途径有很多，患者或家属会花很多时间、精力，投入很大的热情去学习最新的抗癌知识。但是他们对这些知识的理解，对肿瘤生物学行为的理解，对规范化治疗的理解还是片面的，容易被网上碎片化的信息所误导。相比之下，肿瘤科医生、胸外科医生、肺癌专科医生，会遵循一定的治疗指南、治疗共识，对包括美国ASCO指南、NSCLC指南和中国等的临床指南很了解，对药物最新研发进展、肿瘤基础的生物学行为、患者的需求都有深刻的认识和理解。在规范化治疗的基础上，会根据患者不同的特点、不同的特性，选择规范化、个体化治疗方案，帮助患者进行肿瘤疾病治疗。

与此同时，在肿瘤治疗选择上患者也有几个误区，一是片面追求新药，二是频繁更换方案。有些还没有上市的新药，他们通过各种途径寻找这些药物，但往往没有选择合适的适应症；一个治疗策略需要2-3个疗程才起效，才能确定是否要调整方案，有些患者一个疗程就会复查，或者单纯跟进肿瘤学指标，效果不明显又更换方案，导致整个治疗很混乱，容易为后续治疗带来很多不确定的因素以及负面的影响。总而言之，患者需要在肿瘤专科医生的多学科指导下，建立一个规范化、标准化治疗基础上的个性化治疗，而不是根据碎片化的信息随意治疗。

《21世纪》：为了进一步提高靶向药物治疗NSCLC的疗效，联合治疗已成为当下的探索热点。请您谈谈肺癌靶向药联合治疗的现状。您对于其未来前景有何看待？在安全性、有效性等方面是否已经得到印证？

钟文昭：现在联合治疗的基本原理就是两种药物都有效，两种药物联合（使用）。一般单药要有效，联合之后的毒性没有明显叠加，同时疗效1+1>2的效果，这是联合治疗的基础。一般来说，作用于肿瘤本身的药物，有靶向药、化疗药、细胞毒的药物等，作用于肿瘤微环境，包括抗血管生成还有免疫治疗的药物。根据目前一些临床研究的结果来看，细胞毒和免疫治疗的药物搭配效果比较好。现在的免疫治疗，除了PD-L1靶点、CTLA4之外，还有其他更多正在研发中的靶点，包括CAR-T等治疗方式。现在主要是在血液系统肿瘤取得较大的成功，以后可能在实体瘤会有更大的成功，这是药物治疗方面。

还有一些局部治疗、放疗的技术都在不断的发展，使肺癌的治疗越来越进步，患者生活质量得到提高，治愈率也得到了提高。

《21世纪》：最后，在“健康中国2030”的总体目标下，肿瘤预防的重要性也愈发关键。能否请您提供一些肺癌预防的建议？大众应该在日常生活中健康防癌症？

钟文昭：一是戒烟。抽烟是导致肺癌的重要因素，避免抽烟、避免二手烟最重要。二是关注环境污染。大气的污染、空气雾霾、食物的添加剂等社会问题需要重视。三是远离油烟。女性相关的肺癌和雌激素导致对上述因素敏感性更高有一定的关系。四是有家族史和遗传易感性的需尽早筛查。肺癌不是单一因素的疾病，是基因和环境综合作用，和家族的遗传（有关）。

肺癌的发生与一定的遗传背景、环境、工作压力、情绪等因素影响有关，因此早期筛查是预防肺癌的重要措施。