名医说丨黑龙江省肿瘤防治研究所所长张清媛：乳腺癌治疗药物聚焦有效性，更关注安全性

21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道  乳腺癌是最常见的癌症，也是全球女性癌症相关死亡的主要原因之一。据世界卫生组织/国际癌症研究署（WHO/IARC）发布的《2020全球癌症报告》显示，2020年，全球估计新发癌症1929万例，前10位癌症类型的发病例数占全部新发癌症的60%以上。其中，女性乳腺癌首次超过肺癌成为最常见的癌症，2020年新发乳腺癌226万例，占总体癌症发病的11.7%。

从数据上不难看出，改变这一趋势已经成为当务之急。值得注意的是，而在乳腺癌患者中，约五分之一的乳腺癌患者被确诊为HER2阳性。HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，在多种肿瘤表面表达，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌。HER2过表达可能是HER2基因扩增的结果，通常与乳腺癌侵袭性强和不良预后相关。

尽管使用曲妥珠单抗和紫杉类药物进行初始治疗，但HER2阳性转移性乳腺癌患者通常还是会出现疾病进展，需要更有效的治疗选择来进一步延缓进展并延长生存期。也是基于此，如何在集中于HER2靶点和乳腺癌的激烈竞争中找到突破口，或者在其他众多靶点中找出一个适合的路径，走出一条差异化的战略成为产学研医多方值得思考的问题。

眼下，在诸多创新疗法不断出现的情况下，乳腺癌患者如何实现更好的生存获益？4月15日-21日是第28届全国肿瘤防治宣传周,今年宣传周的主题是:“癌症防治 早早行动”。借此机会，21世纪经济报道“名医说”栏目专访了黑龙江省肿瘤防治研究所所长、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院副院长张清媛，请她为我们介绍如何进行乳腺癌的规范化治疗。

《21世纪》：请您介绍一下目前中国乳腺癌的流行病学情况和诊治现状？以及有哪些亟需满足的治疗需求？

张清媛：根据国家癌症中心最新的数据显示，2015年我国乳腺癌的新发病例是30.4万例，在女性（新发病例）中是最高的恶性肿瘤，5年生存率是82%，相较于其他恶性肿瘤来说，乳腺癌已经成为疗效最佳的实体肿瘤。但晚期乳腺癌的5年生存率只有20%，这也极大拉低了乳腺癌的5年生存率。并且晚期乳腺癌是难以治愈的，面临着巨大的临床需求。

《21世纪》：为实现乳腺癌的早诊早治，目前国家及临床有哪些诊断手段？患者出现哪些症状和迹象需要前往医院进行诊断及筛查？哪些女性尤其需要注意筛查？

张清媛：乳腺癌的筛查分为群体筛查和机会性筛查，以此降低人群乳腺癌的死亡率。结合患者临床表现、体格检查、影像学检查、组织病理学等进行乳腺癌的诊断和鉴别诊断。当出现乳房疼痛、乳房出现肿块、乳头溢液、乳房皮肤瘙痒等等，需要及时就医。其中也特别要重视对高危人群的筛查，高危人群在筛查提示中，小于40岁的要进行筛查。高危人群是每年一次，主要是指那些有着明显乳腺癌遗传倾向的患者，既往有乳腺导管或者小叶不典型增生，或者是小叶原位癌的患者，以及既往进行过胸部放疗的患者。

《21世纪》：作为业内专家，您能否首先为我们介绍一下HER2阳性乳腺癌的治疗现状？能否谈一谈HER2阳性晚期乳腺癌的治疗还面临哪些未满足的临床需求？对于HER2阳性晚期乳腺癌治疗策略您是如何选择的？

张清媛：HER2阳性的乳腺癌，大约占到全部乳腺癌的20%-25%，具有恶性程度高、病情进展迅速，容易出现转移等特点。随着抗HER2药物的不断研发及临床应用，HER2阳性乳腺癌患者的疗效、预后都得到了显著改善。眼下，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶方案在中国患者身上同样具有安全性和生存获益，为中国患者更加放心地使用帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶方案提供了有力的循证医学证据。除此之外，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗也能为HER2阳性晚期乳腺癌患者在一线治疗中带来全面获益。其疗效不受既往接受(新)辅助曲妥珠单抗治疗、年龄、激素受体状态的影响，在发生脑转移、内脏转移、骨转移的HER2阳性晚期患者中同样能保持显著获益，给所有晚期患者带来曙光，让晚期乳腺癌摆脱“绝症”成为可能。

目前来说，HER2阳性的晚期乳腺癌治疗中，常规是一线首选帕妥珠单抗+曲妥珠单抗，这也是国内外指南推荐用药。二线选择吡咯替尼+卡培他滨或者是恩美曲妥珠单抗(T-DM1)。另外，即将在国内上市的DS-8201（Trastuzumab deruxtecan，T-DXd）也具有较好的运用前景。与标准治疗相比，近期最新DESTINY-Breast03试验的结果也显示，DS-8201在二线和TDM1头对头的比较，表现出更大的优势，用于治疗既往接受过两种或两种以上抗HER2治疗方案的无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。目前也同样推荐作为HER2晚期的二线治疗方案。

《21世纪》：乳腺癌有手术治疗、放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗等，由于手段较多，如何合理用药成为一个难题。对此，您有哪些建议？如何实现乳腺癌的规范治疗？

张清媛：规范化诊疗对于乳腺癌疗效特别重要，我们现在的治疗是遵循国际上最新的研究数据、指南和共识。在指南上，会考虑到药物的临床研究数据，结合目前最新研究的进展，也要考虑药物的可及性，以及患者应用这个药物的意愿。但最重要的还是药物的疗效和安全性，比如刚才提到的吡咯替尼、T-DM1，这两个药现在都是国际指南里面推荐的药物，但我国因为吡咯替尼进入了医保，所以临床应用会更多一些。我们又从DB03的研究结果看到，DS-8201对比TDM1有更好的疗效，假如这个药物将来可以在我们国家获批上市，或者也有可能进到医保，我想这个药物应该在临床上会有更好的应用。但基于这个药现在还没有上市，尽管国内的指南也作为一种推荐，但可能应用会受到一定限制。

《21世纪》：现在ADC药物研发也是相当火热，国内外已经大概有100多家医药布局，有点像当年的PD-1/L1市场，其实在去年CDE发了一个指导原则，希望这种扎堆研发的现象能够有所缓解。您认为这个政策是否会对ADC市场造成一些影响？对于药企而言，您有哪些建议？

张清媛：ADC药物之所以有扎堆的现象，也源于这类药物确实有比较好的疗效。从药物的作用机制来看，更具有特异性，由于抗体携带的药物靶向性更强，携带着细胞毒的药物，往往这个毒素，细胞毒性更强，有高效的杀伤。例如DS-8201，这样的药靶向性到肿瘤细胞，还具有旁观者效应，疗效很好，安全性也不错，所以临床特别受到欢迎。

现在很多药企都在开发ADC药物，也不能太盲目。ADC的药物研发已经发展到第三代了，还出现了双靶向的ADC，这个药物也确实在疗效上、安全性上存在着一些差异。我们临床特别希望有疗效更好、安全性的药物能上市。

正确的靶标、抗体、连接子，以及有效的载荷，是影响到ADC药物的四个关键因素。首先，要有一个稳定可靠的连接子，连接抗体、有效载荷，能够让它在血液循环中保持稳定，到达肿瘤细胞内能够迅速裂解，有选择性的把细胞毒载荷传导到肿瘤细胞内，减少不良反应。其次，药效足够强的细胞毒药物连到抗体上，这样才能毒性低、疗效好。现在第一代的药物，由于有效载荷效率比较低，达到最大耐受剂量的效果有限。第二代的ADC，采用了更高的毒素和更稳定的连接子，但连接子不能够“可逆”，所以也影响到了疗效。第三代的ADC应用了更好的技术，能够载的细胞毒分子更多，细胞毒分子更有效，精准度更高，而且是可裂解的连接子，具有旁观效应，疗效高、毒性低，所以这样的一些药物在临床上也会显示出更好的疗效和安全性。此外，不同药物，由于生产技术不一样，可能还存在很大的差异。当然我们觉得只有“最好的”，才能最终获得药物更好的应用、上市，走向临床。

《21世纪》：ADC药物有一个毒性的担忧。您如何平衡药物的有效性和安全性？特别是在乳腺癌治疗领域，在保障患者用药安全性方面，您如何考量？后续，ADC药物是否还可以在其他肿瘤上进行使用？

张清媛：药物的安全性特别重要。如果不安全，在临床上疗效再好也不被欢迎，尤其是那些严重的不良反应。目前从DS-8201的数据来看，从DB03的研究结果来看，没有在DB01中看到的那么严重的、间质性肺炎这样的一些毒性。目前对于间质性肺炎的意识增强了，在临床上进行管控，采取了严格入组标准、病人选择，有一些肺严重的间质性疾病的病人避免应用，我觉得是可控、可管理的。

现在ADC药物有独特的作用机制，针对不同靶点的ADC发展很快。我们看到针对HER2的ADC，不单单在乳腺癌、胃癌，HER2基因扩增的实体肿瘤患者，都会从这一药物中获益。我们也看到，ADC药物在HER2低表达的乳腺癌上也有效，未来研发更加有效的ADC药物是未来治疗的方向。不单单是针对HER2，在淋巴瘤治疗领域里也会具有较好的研发前景。

《21世纪》：最后，肿瘤治疗是一方面，预防也不可少。在“健康中国2030”的总体目标下，肿瘤预防的重要性也愈发关键。乳腺癌发病也年轻化，很多30多岁的女性就有患癌风险，能否请您提供一些建议，如何做好乳腺癌的早期预防？

张清媛：面对乳腺癌的发病率增高且年轻化趋势，预防特别重要。首先，提高自我筛查意识，遇到有乳房可疑包块应该到医院就诊，做乳房筛查特别重要。平时生活中有些细节也是需要注意，乳腺癌和雌激素有关，应该注意很多细节，比如适龄婚育、提倡母乳喂养；其次，养成良好的饮食习惯，不要过度肥胖，多吃蔬菜水果，避免烟酒，不乱用外源性的雌激素；此外，保持乐观心态，避免过多做X线、电离辐射等，有家族史的女性朋友一定要定期到医院进行体检。